Tratamiento a largo plazo de la HPB |
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EstudioSe reclutaron hombres de 50 años de edad o mayores con puntuaciones de la American Urological Association de 8 a 30 (sintomatología moderada o grave, Bandolier 11) y un flujo urinario máximo de entre 4 y 15 mL/segundo. Se excluyó a los que habían sido sometidos anteriormente a intervenciones médicas o quirúrgicas, tenían presión arterial baja, o determinaciones de PSA superiores a 10 ng/mL.Los pacientes fueron asignados al azar para recibir doxazosina (comenzando con 1 mg al día y aumentando hasta 4 ó 8 mg. al día), finasteride a dosis de 5 mg. al día o una combinación de ambos fármacos. Todos los tratamientos eran idénticos. Se examinaron varias variables de resultado incluyendo un aumento de 4 puntos o más por encima de la valoración de partida en la puntuación de síntomas, la retención aguda de orina, la insuficiencia renal, las infecciones del tracto urinario, la incontinencia urinaria y el tratamiento invasivo de la HPB (resección o incisión transuretral, terapia con láser, colocación de stent, tratamiento con microondas o prostatectomía abierta). La variable de resultado
principal fue la progresión clínica global (aumento de síntomas,
retención, insuficiencia renal, infección urinaria recurrente
o incontinencia).
ResultadosLos grupos eran muy similares al inicio. La edad media de los hombres fue de 62 años, la mayoría (81%) eran blancos, con una puntuación media de síntomas de 16 puntos, volumen prostático de 31 mL., PSA de 1,6 ng/mL, y flujo urinario máximo de 10,7 mL/segundo. El seguimiento de conjunto fue de 4,5 años en 3.047 pacientes.A los cuatro años se había producido el resultado de al menos un dato de progresión clínica de la HPB en un 17% de los hombres tratados con placebo (Tabla 1). Se observaron porcentajes más bajos con la doxazosina (10%) y el finasteride (10%), y aún menores (5.3%) con el tratamiento combinado. El número necesario a tratar durante cuatro años con terapia combinada en relación con el placebo para prevenir la progresión fue de 9 (intervalo de confianza al 95% de 7 a 12). El análisis de subgrupos previamente planeado para el 20% de pacientes con PSA basal superior a 4 ng/mL tenía un NNT de 5 para el finasteride y para el tratamiento combinado. El análisis también preplaneado del subgrupo formado por el 30% de hombres con volúmenes prostáticos superiores a 40 mL demostró un NNT de 7 para ambos sugrupos. Tabla 1: Resultados principales del MTOPS a los cuatro años
La razón más frecuente de los casos de progresión fue la observación de un incremento de al menos cuatro puntos en la puntuación de síntomas. La mediana de las puntuaciones de síntomas (Figura 1) y de los flujos urinarios máximos (Figura 2) mejoró con el tratamiento, especialmente con la terapia combinada. Figura 1: Mediana de la mejoría de síntomas después de cuatro años de tratamiento.
Figura 2: Mediana de la mejoría del flujo urinario después de cuatro años de tratamiento.
Resultados clínicosEl tratamiento combinado consiguió también una reducción en dos variables clinicamente importantes: la retención aguda y el tratamiento invasivo para la HPB. Durante cuatro años 2,4% de los hombres tratados con placebo tuvieron una retención aguda de orina y un 5% fue sometido a tratamiento invasivo. Por cada 52 (32 a 140) hombres tratados con terapia combinada durante cuatro años se evitó que uno tuviera una retención urinaria (Tabla 1).Por cada 27 (19 a 59) hombres
tratados con terapia combinada durante cuatro años uno evitó
el tratamiento invasivo para la HPB principalmente resecciones transuretrales
o abiertas (Tabla 1). Se observaron resultados parecidos con el finasteride
solo pero los resultados de estas variables con la doxazosina no difirieron
significativamente de los del placebo. El NNT para evitar las intervenciones
invasivas con el tratamiento combinado se redujo (mejoró) a 23 y
16 respectivamente entre los hombres que al inicio del estudio tenían
valores de PSA superiores a 4 ng/mL o con volúmenes prostáticos
de 40 mL o más.
Efectos adversosEn la Tabla 2 se presentan los efectos adversos. Cuando se utilizó doxazosina los mareos la hipotensión postural y la astenia fueron más frecuentes. Cuando se utilizó finasteride la disfunción eréctil, la disminución de la libido y la eyaculación anómala fueron más frecuentes. Por ejemplo, los mareos y la disfunción eréctil aparecieron en un paciente más de cada 50 tratados con terapia de combinación en relación con el placebo. El porcentaje de abandonos del tratamiento por cualquier razón fue del 27% con la doxazosina, del 24% con el finasteride y del 18% (ambas drogas) con la terapia combinada. La causa más fecuente de suspensión del tratamiento fue la aparición de efectos adversos.Tabla 2: Principales efectos adversos (% de hombres) en el MTOPS durante cuatro años. Las área en negrita y sombreadas indican un aumento significativo respecto al placebo
ComentarioEstamos ante un ensayo que aumenta de forma notable nuestro conocimiento del tratamiento médico de la HPB. Fue diseñado para minimizar los sesgos. Es válido porque informa sobre variables de resultado sensibles e importantes y tiene una larga duración. El tratamiento médico de la HPB se prolongará probablemente a lo largo de la vida por lo que los datos de unos pocos meses no son útiles. Y fue suficientemente grande para minimizar los errores aleatorios que aparecen por capricho del azar.La posiblemente mejor revisión sistemática del alfabloqueante terazosina a dosis de 2,5 a 10 mg al día [2] valoró 10 estudios con asignación aleatoria y doble ciego con más de 3.000 pacientes pero con un seguimiento de entre 8 semanas y un año. La mejoría media en la puntuación de síntomas (30-70%) y en el flujo máximo (2-3 mL/segundo) fueron aproximadamente las mismas que las que se encontraron con la doxazosina en el MTOPS a lo largo de cuatro años. El porcentaje de abandonos por todas las causas con terazosina, que fue del 27%, fue el mismo que se encontró en el MTOPS con la doxazosina, así como con los efectos adversos de mareo, astenia e hipotensión postural. La revisión sistemática más reciente sobre el finasteride (5 mg al día) [3] presentaba resultados parecidos a los del MTOPS. Esta revisión incluye datos de casi 15.000 varones incluidos en 19 estudios controlados con placebo con duraciones de tres meses a cuatro años. La revisión comunicaba que a lo largo de 18 meses a 4 años se producía una mejoría similar en la puntuación de síntomas (en torno a 5 - 6 puntos) y del flujo urinario máximo (en torno a 2 mL/segundo). Las interrupciones del tratamiento por todas las causas también fueron parecidas, desde el 13% al primer año hasta el 34% al cuarto año. Los NNTs para prevenir la retención urinaria aguda y la cirugía relacionada con la HPB en comparación con el placebo en un periodo de cuatro años fueron respectivamente 26 y 18. Mientras estas cifras son menores (mejores) que las del MTOPS (Tabla 1), los pacientes incluidos en la revisión sistemática tenían tasas más altas de retención y cirugía con el placebo (Tabla 3) a pesar de que los datos a cuatro años procedían de un solo gran ensayo [4]. La Tabla 3 presenta también los datos a dos años de la revisión sistemática que son, una vez más, consistentes. El estudio MTOPS reclutó varones que tenían próstatas relativamente pequeñas (media 31 mL) por lo que las tasas más bajas de retención y tratamiento invasivo son consistentes con los estudios más antiguos de la revisión sistemática que reclutaron principalmente varones con próstatas más grandes. Tabla 3: Retención aguda y tratamiento invasivo para la HPB a los cuatro años en dos ensayos de cuatro años de duración (MTOPS, PLESS) y a los dos años en un meta-análisis.
Integrando la informaciónAsí pues, ¿que significa todo esto para los pacientes con síntomas de hiperplasia prostática? Los alfabloqueantes y el finasteride son ambos efectivos para reducir las puntuaciones de síntomas y mejorar el flujo urinario máximo. Además el finasteride, pero no los alfabloqueantes, reducen la probabilidad de sufrir una retención aguda o una intervención por la HPB. Ambos tienen el precio de algunos (diferentes) efectos adversos. El tratamiento combinado es aún mejor pero con un costo más alto en efectos adversos y en el precio de compra. Se puede discutir si el beneficio adicional del tratamiento combinado en relación con el finasteride justifica el costo adicional que se compensaría por la menor tasa de intervenciones.Se presenta la posibilidad
de iniciar el tratamiento combinado y luego retirar el finasteride o el
alfabloqueante. Existe un ensayo con asignación al azar que ha examinado
una parte de esta ecuación, el paso de tratamiento combinado a finasteride
solo [5].
Tratamiento con retiradaEl estudio [5] valoraba la posibilidad de iniciar el tratamiento de los varones con HPB combinando un alfabloqueante y un inhibidor de la reductasa retirando luego el alfabloqueante. Se reclutaron varones con clínica de HPB, próstatas de 40 mL o mayores, puntuaciones de síntomas de la AUA de 20 o más puntos y PSA menor de 4 mg/mL. Se les administró un tratamiento inicial consistente en 5 mg de finasteride y 2 mg de doxazosina diarios que se aumentaron luego hasta 4 u 8 mg. Un mes más tarde se reevaluaron los síntomas continuando en el estudio los pacientes con reducción de la puntuación de síntomas y que toleraban los medicamentos.Estos fueron distribuidos al azar en grupos con dosis diarias de doxazosina de 2, 4 y 8 mg junto con los 5 mg de finasteride al día. Se les asignó igualmente al azar para suprimir la doxazosina a los 3, 6, 9 y 12 meses. Los pacientes fueron evaluados cada tres meses hasta la interrupción y un mes después de suprimir la doxazosina. La evaluación final
consistió en una puntuación de síntomas y la pregunta
"¿le gustaría volver a tomar la doxazosina?". Se definió
la supresión con éxito como la ausencia de incremento en
la puntuación de síntomas tras la retirada con una respuesta
negativa a la pregunta.
ResultadosLa edad media de los pacientes era de 66 años y el tamaño medio de su próstata era de 54 mL. Los porcentajes de supresión con éxito de la doxazosina aumentaron desde aproximadamente el 20% después de 3 meses hasta el 80% o más a los 9 y los 12 meses (Figura 3).Figura 3: Supresión con éxito del alfabloqueante doxazosina (2, 4 u 8 mg) combinada con finasteride tras diferentes periodos de uso.
El finasteride es efectivo
a largo plazo y continúa reduciendo el tamaño prostático
durante por lo menos cuatro años. Los alfabloqueantes mejoran el
flujo máximo casi inmediatamente pero no producen una mejoría
ulterior con el uso continuado. El tratamiento combinado parece sensato
pero es caro. Este estudio indica que a la mayoría de los varones
se les puede retirar el alfabloqueante después de 9 a 12 meses.
¿A quien tratar?Los sabios dicen a menudo que la eficacia de los tratamientos no debería ser el objetivo principal del pensamiento basado en pruebas sino más bien la averiguación de quién debe ser tratado con qué. No qué utilizar sino a quién tratar. El estudio MTOPS ayuda a ello de alguna manera. Tanto para la progresión clínica como para la reducir la necesidad de tratamiento invasivo se encontraron NNTs menores (mejores) entre los varones con PSA superiores a 4 mg/mL y volúmenes prostáticos mayores de 40 mL.El volumen prostático
debe medirse en Atención Especializada pero no es practicable desde
la Atención Primaria. Los pacientes que no tienen próstatas
aumentadas pero presentan PSA por encima de 4 mg/mL y síntomas más
graves deben ser los candidatos principales para el tratamiento combinado.
Y para terminarEs raro que podamos comparar revisiones sistemáticas de tratamientos y grandes ensayos aleatorios realizados posteriormente en los que los criterios de calidad, validez y tamaño se cumplan todos en ambos casos. Hemos conseguido esto para los alfabloqueantes [2] y para el finasteride [3]. Ambos obtienen básicamente los mismos resultados. El estudio MTOPS [1], de carácter independiente y financiado principalmente por el NIH, obtuvo resultados esencialmente parecidos a los de las revisiones sistemáticas de ensayos promovidos fundamentalmente por los productores de los alfabloqueantes y del finasteride. Además, la predicción de las revisiones sistemáticas del finasteride en el sentido de que esta sustancia se comporta bien en los varones con próstatas más pequeñas ha sido justificada por el MTOPS. Buenas noticias por todas partes.Bibliografía:
KC Baldwin et al. Discontinuation of alpha-blockade after initial treatment with finasteride and doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and clinical evidence of benign prostatic hyperplasia.Urology 2001; 58: 203-209. url original http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band119/b119-2.html |
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