COXIBs para la dismenorrea


Ensayos de Coxibs
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En el número 120 de Bandolera se valoro una revisión sistemática [1] de AINES para la dismenorrea, y surgió la pregunta sobre la efectividad de los nuevos coxibs. Una búsqueda encontró cuatro ensayos aleatorizados cuyos resultados aparecen abajo, pero estos ensayos de coxibs difieren de los de AINES en los resultados usados, así que se necesita una breve disquisición sobre el diseño de ensayos antes de que pasemos a los resultados.

La dismenorrea con dolor dura habitualmente sobre tres días, si bien con considerables variaciones individuales. Los ensayos de analgésicos pueden tener varias formas. El más simple podría ser dar el mismo analgésico para el ciclo entero de dolor, y realizar una pregunta global concerniente a la eficacia final. Las mujeres entonces podrían cruzarlo con un tratamiento diferente en el próximo ciclo. Este fue el diseño usado para las comparaciones de AINES con placebo con el resultado de al menos un moderado alivio del dolor durante el ciclo. 

Una variación podría ser usar la misma estructura básica, pero hacer mas detallada la evaluación del dolor o alivio del dolor a lo largo de un tiempo limitado durante el primer dia. Esta fue la aproximación usada en los ensayos de coxibs.

Ensayos de Coxibs 

Bandolera busco en PubMed ensayos aleatorizados comparando cualquier coxib (celecoxib, etoricoxib, lumaricoxib, rofecoxib, valdecoxib) con placebo o analgésicos en mujeres con dismenorrea dolorosa. 

Se encontraron cuatro ensayos [2-5] publicados (Tabla1). Todos investigaban la eficacia analgésica de una primera dosis en mujeres con moderado o severo dolor menstrual. Todos incluían ambos, placebo y naproxeno sódico 550 mg. Tres fueron doble ciego y uno fue un estudio abierto que también tenia un resultado global sobre el ciclo, pero comparado con naproxeno sódico una vez por dia, antes bien que la dosis habitual de naproxeno dos veces por dia.

Tabla 1: Ensayos individuales aleatorizados comparando un coxib con placebo y/o AINES en dismenorrea

Referencia Diseño Tratamientos
(mujeres)
Outcomes Resultados
Morrison et al, 1999 Aleatorizado, doble ciego, comparación de rofecoxib 25 y 50 mg, naproxeno sódico 550 mg y placebo. Eficacia de la primera dosis, ensayo cruzado entre ciclo mestruales en 127 mujeres. Placebo (118)
Rofecoxib 25 mg (115)
Rofecoxib 50 mg (118)
Naproxeno sódico 550 mg (122)
Primera dosis, además cada 12 horas si era necesario (una diaria de rofecoxib 25 mg, dos veces dia naproxeno)
Alivio de dolor e intensidad más de las primeras 8 horas 
Alivio pico
Medicación adicional en las primeras 12 horas
Analgesia adicional en 12-72 horas
Todos mas activos que placebo, excepto tomar analgésicos adicionales 12-72 horas
No hay diferencia entre analgésicos
No hay diferencia de eventos adversos, y no hay eventos adversos serios.
Sahinet al, 2003 Aleatorizado, comparación abierta de  rofecoxib 25 y 50 mg, naproxeno sódico 550 mg y placebo. Eficacia de la primera dosis, ensayo cruzado entre ciclo mestruales en 55 mujeres. Placebo (55)
Rofecoxib 25 mg (55)
Rofecoxib 50 mg (55)
Naproxeno sódico 550 mg (55)
Primera dosis, además una vez por dia si era necesario
Intensidad del dolor en las 24 primeras horas 
Grado de eficacia analgésica global en el ciclo.
Recuento de píldoras
Todos más activos que placebo para la intensidad del dolor
"Perfecta" eficacia global en el 90% con rofecoxib (ambas dosis), y el 33% con naproxeno
Toma total de píldoras más bajo para rofecoxib que placebo
64% de eventos adversos gastrointestinales para naproxeno
Daniels et al, 2002 Aleatorizado, doble ciego, comparación de Valdecoxib 20 y 40 mg, naproxeno sódico 550 mg y placebo. Eficacia de la primera dosis, ensayo cruzado entre ciclo mestruales en 30 mujeres. Placebo (29)
Valdecoxib 20 mg (30)
Valdecoxib 40 mg (30)
Naproxeno sódico 550 mg (29)
Primera dosis, además dos veces por dia si es necesario
Alivio e intensidad del dolor en las primeras 8 y 12 horas
Valoración global a las 12 horas
Medicación adicional en las primeras 12 horas
Todos mas activos que placebo, excepto analgésicos adicionales tomados en 12 horas, donde ambas dosis de Valdecoxib pero no de naproxeno tenían menos que placebo
No hay diferencia entre analgésicos
No hay diferencia de eventos adversos
Malmstrom et al, 2003 Aleatorizado, doble ciego, comparación de Etoricoxib 120 mg, naproxeno sódico 550 mg y placebo. Eficacia de la primera dosis, ensayo cruzado entre ciclo mestruales en 73 mujeres. Placebo (73)
Etoricoxib 120 mg (73)
Naproxeno sódico 550 mg (73)
Solo primera dosis
Alivio e intensidad del dolor en 24 horas
Comienzo de a analgesia
Pico de alivio
Medicación adicional en las primeras12 horas
Ambos tratamientos igual de activos, y mejor que placebo para el alivio en las primeras 8 horas, y otros resultados. Sin diferencia en eventos adversos, y sin eventos adversos serios.

Resultados

En las primeras 8-24 horas, todos los analgésicos fueron mejores que placebo, pero no hubo diferencia entre coxibs y naproxeno sódico 550 mg para cualquier medida analgésica o uso de terapia analgésica adicional. Solo un ensayo [4] proporciono en pacientes un resultado de buena o excelente respuesta tras 12 horas, lo cual dio un número necesario a tratar de alrededor de 3 para naproxeno sódico 550 mg y valdecoxib 40 mg, y de 4 para valdecoxib 20 mg. A lo largo del ciclo en el ensayo abierto [3] ambos, 25 mg y 50 mg diarios de rofecoxib fueron mejores que naproxeno sódico 550 mg.

Los efectos secundarios no fueron diferentes entre grupos, a pesar de una muy alta tasa de eventos adversos gastrointestinales (64%) informadas para el naproxeno sódico en el ensayo abierto [3]. Las interrupciones fueron infrecuentes.

Comentarios

Fueron 285 mujeres en estos cuatro estudios, casi todos de ellos tenían tanto placebo como naproxeno sódico 550 mg. Esto es mas que las 180 mujeres aproximadamente en los ensayos de naproxeno y placebo en la revisión sistemática de AINES [1], de modo que estos cuatro ensayos constituyen una importante suma al conocimiento, aun cuando uno de ellos fuera abierto. Todos ellos trajeron a colación la misma respuesta, a saber que los coxibs a dosis standard son equivalentes a naproxeno sódico 550 mg más de ocho a 12 horas después de la primera dosis en el comienzo del dolor menstrual.

Estos resultados son, por supuesto, importantes para las autoridades reguladoras, pero son menos útiles para las estimaciones de cada dia, aunque la dosificación una vez por dia para algunos coxibs es un beneficio teórico. Lo que se echo en falta fueron más resultados centrados en mujeres y también información sobre eventos adversos sobre un ciclo, en un número suficiente de mujeres como para resaltar una diferencia. Fueron estos resultados realmente recogidos en los ensayos, pero no reportados por su poco interés para las agencias reguladoras? Seria fascinante saberlo. Mientras nos movemos en un poquito, todavía tenemos que dar el gran salto hacia adelante.

Bibliografía:

  1. J Marjoribanks J et al. Non steroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea(Cochrane Review). In: the Cochrane Library, Issue 4, 2003.
  2. BW Morrison et al. Rofecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, in primary dysmenorrhoea: a randomized controlled trial. Obstetrics & Gynecology 1999; 94:504-508
  3. Sahin et al. Dysmenorrhea treatment with a single daily dose of rofecoxib. International Journal of Gynecology & Obstetrics 2003; 83: 285-291.
  4. SE Daniels et al. Valdecoxib, a cyxlooxygenase-2-specific inhibitor, is effective in treating primary dysmenorrhoea. Obstetrics & Gynecology 2002; 100:350-358. 
  5. Malmstromet al. Analgesic efficacy of etoricoxib in primary dysmenorrhea: results of a randomized, controlled trial. Gynecologic and Obstetric Investigation 2003; 56: 65-69.
Traducido por Ramon Alfonso.Medico de familia. Zaragoza.
url original http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band121/b121-4.html1-4.html