Sobre los Cox-2

Introducción

Cyclooxigenasas y AINEs

Inhibición de la Cox-2 y dolor

Inhibición de la Cox-1 y úlceras

Inhibición de la Cox-2 y analgesia

Dolor agudo

Dismenorrea

Artrosis

Artritis reumatoide

Coxibs y úlceras endoscópicas

Coxibs y sangrado gastrointestinal

Comentario

Coxibs y función renal

Coxibs - el futuro

Y para terminar

Los efectos beneficiosos de los AINES, están asociados con la inhibición de la Cox-2 mientras que los efectos adversos perjudiciales, están asociados con la inhibición de la Cox-1. Los argumentos a favor de los coxibs (inhibidores de la Cox-2) son: 

• Son tan efectivos como los AINES, porque inhiben la enzima ciclooxigenasa-2 que produce el dolor. 
• No son tan peligrosos, porque no inhiben la enzima ciclooxigenasa-1. La inhibición de la enzima ciclooxigenasa-1 es responsable de las úlceras gastrointestinales producidas por los AINES.

Los lectores han pedido que Bandolier resuma la evidencia disponible sobre los nuevos analgésicos Cox-2. No es una tarea fácil ya que hay material científico desde hace más de diez años, y hasta hace bien poco, la única evidencia que había era en forma de resúmenes de congresos. Pero ahora hay mas informes disponibles, y quizás sea el momento de intentarlo.

Lo que viene a continuación en este resumen, es la evidencia disponible que Bandolier ha podido encontrar y no es de ningún modo una completa revisión de toda la evidencia. Lo que hemos hecho es pedir a las compañías farmacéuticas que disponen de coxibs, (Inhibidores de la Cox-2) o que van a disponer de ellos en breve, cualquier publicación de que dispongan para completar nuestra propia búsqueda. De todas formas, es altamente probable que se publiquen nuevos artículos antes de que éste vea la luz, y en pocos meses lo que está escrito quede desfasado, debido a nuevos datos clínicos.

No obstante, tiene que haber un principio. Analizaremos los fundamentos de los coxibs, y la eficacia en el tratamiento del dolor agudo y crónico, y los efectos adversos comparados con los AINES. Los dos coxibs disponibles actualmente o próximamente son rofecoxib y celecoxib.

Introducción

Parece casi una impertinencia el tratar de resumir varias décadas de esfuerzo científico en unas pocas frases, pero quizás sea un tributo que hay que pagar a la ciencia, el que esto sea posible [1,2]. Las ciclooxigenasas catalizan la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas biológicamente activas gracias a su actividad ciclooxigenasa y peroxidasa. Las prostaglandinas activas tienen una diversa variedad de funciones fisiológicas, entre las que se incluyen, la protección del tracto gastrointestinal, la homeostasis renal, la función uterina, la implantación del embrión y el parto, la regulación del ciclo vigilia-sueño y de la temperatura corporal.

La Cox-1 es parte integrante, y se encuentra en la mayoría de los tejidos, particularmente en plaquetas, estómago y riñón. La localización y el patrón de expresión de la Cox-1 indican que interviene en la producción de prostaglandinas, que son importantes en las respuestas periféricas de las hormonas circulantes, en el mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica y de la función plaquetaria. Los niveles de la Cox-1 se incrementan de dos a cuatro veces en respuesta al estímulo inflamatorio.

La Cox-2 es predominantemente inducible, aunque es parte integrante del riñón, cerebro, testículos y epitelio traqueal. La Cox-2 es responsable de la biosíntesis de las prostaglandinas inflamatorias. Sus niveles pueden incrementarse de diez a veinte veces durante la inflamación, especialmente en macrófagos, monocitos, membrana sinovial, condrocitos, fibroblastos y células endoteliales. 

Aunque las estructuras de las dos enzimas son similares, difieren sin embargo en distintos sentidos. La Cox-2 es rápidamente degradada y tiene una vida media más corta. La Cox-2 tiene una zona de unión más grande, debido a su cavidad interna secundaria. Las sustancias que se adhieren a esta cavidad secundaria, inhiben selectivamente la Cox-2. 

Cyclooxigenasas y AINEs

Los AINES convencionales inhiben tanto la Cox-1 como la Cox-2. Esto se puede demostrar en una gran variedad de sistemas biológicos. En una reunión de consenso internacional [1] se ha definido la especificidad de la Cox-2 y se ha propuesto una definición de los inhibidores específicos de la Cox-2. Se concluyó que tanto rofecoxib como celecoxib cumplen con los criterios de la definición de la especificidad de la Cox-2 en el hombre. 

Más de 40 AINEs clásicos y algunos inhibidores de la Cox 2 han sido estudiados y comparados en un amplio estudio [2]. De los datos que este estudio nos ofrece se demuestra que estos compuestos presentan un amplio abanico de potencia relativa para inhibir la Cox-2 con respecto a la Cox-1. No obstante rofecoxib y celecoxib demuestran una inhibición mucho mayor de la Cox-2 que de la Cox-1. 

El problema con todas estas cuestiones bioquímicas es que son a la vez fascinantes y poco útiles. Hasta donde Bandolier puede delimitar, los ensayos biológicos no pueden inequívocamente predecir resultados clínicos. La definición de la especificidad de la Cox-2 sirve para distinguir compuestos farmacológicos y no fundamentos clínicos. Cualquier beneficio de la especificidad de la Cox-2 tiene que establecerse a través de ensayos clínicos [1]. 

Inhibición de la Cox-2 y dolor

La Cox-2 es inhibida por los AINES clásicos y por los inhibidores específicos de la Cox-2. Esta inhibición reduce el dolor y la inflamación. 

Inhibición de la Cox-1 y úlceras 

La Cox-1 parece que es esencial en la síntesis de prostaglandinas que se ocupan de ciertas funciones fisiológicas como la protección gastrointestinal. Los AINES clásicos inhiben la Cox-1 a dosis normales, pero no así los inhibidores de la Cox-2. Esta inhibición reduce la capacidad del estómago para protegerse asímismo de su contenido ácido, y como consecuencia de esto tiene una mayor propensión a la erosión y a la ulceración. Esto es una simplificación de un proceso mucho más complicado, que comprende la capacidad de los AINES para interrumpir la fosforilación oxidativa en la mitocondria de la mucosa [3,4]. 

Si unas sustancias inhiben la Cox-2 pero no la Cox-1, en teoría se podría predecir que tendrían efecto analgésico y antiinflamatorio pero sin los efectos adversos gastrointestinales asociados con los AINES convencionales. Rofecoxib, por ejemplo no pudo inhibir la Cox-1 a dosis de 1000 mg (de 20 a 80 veces mayores que las dosis clínicas convencionales) [5]. 

Inhibidores de la Cox-2 y analgesia

Hay poco publicado sobre la efectividad de los nuevos fármacos en dolor agudo y crónico aunque se han hecho muchos estudios. Los ensayos clínicos tardan mucho tiempo en realizarse y tambien después en ser publicados. Asi es que hay muchos resúmenes, pero pocas publicaciones completas. Pero tenemos ya los primeros estudios de efectividad en dolor agudo, dismenorrea y en artrosis y artritis reumatoide. 

Dolor agudo

Hay tres ensayos clínicos publicados randomizados a doble ciego en dolor agudo [5-7]. Los resultados (Tabla 1) muestran que los coxibs tienen una eficacia analgésica equivalente a la de los mejores analgésicos de los que disponemos actualmente, necesitando tratar a 1,9 pacientes con 50 mg de rofecoxib y a 2,8 pacientes con 200 mg de celecoxib para reducir el dolor al menos en un 50% durante 6 horas. 
 

Tabla 1: Dolor agudo: resultados con Coxibs y analgésicos convencionales

La eficacia analgésica calculada en la Tabla 1, fue durante el periodo de las 6 horas siguientes a la administración de la dosis. Esto se ha convertido en la escala de tiempo estandard, porque era el periodo de duración del efecto analgésico de los analgésicos convencionales. Con rofecoxib 50 mg, la duración del efecto analgésico fue mucho mayor [6,7]. Por ejemplo, en aquellos pacientes a los que se les administra placebo, se espera que al menos en la mitad, y probablemente en el 75% de ellos, habrá que volver a administrarles nueva medicación debido a ausencia de alivio del dolor. Con ibuprofeno, en estos ensayos el periodo en que había que administrar una nueva dosis fue entre 6 y 9 horas. Con rofecoxib fue entre 10 y 24 horas. Se necesitan más estudios para cuantificar bien esto, pero la duración del efecto analgésico con rofecoxib 50 mg puede representar un gran avance. Con celecoxib parece que ocurre algo similar, pero se necesitarían dosis de más de 200 mg para conseguir el mismo efecto. 

Dismenorrea

Un ensayo randomizado, ciego y cruzado, comparó dos regímenes de rofecoxib (25 mg inicialmente, seguidos de 25 mg diarios a demanda; 50 mg inicialmente, seguido 25 mg diarios a demanda) con naproxeno 550 mg cada 12 horas y placebo en 118 mujeres con dismenorrea primaria [9]. Los tres regímenes activos (distintos del placebo) fueron igualmente eficaces. Ya se había demostrado que naproxeno era un tratamiento efectivo en una revisión sistemática previa [10]. 

Artrosis

Un ensayo doble ciego randomizado, examinó la eficacia de rofecoxib 25 mg y 125 mg administrados una vez al dia, o placebo, durante un periodo de 6 semanas en 219 pacientes con artrosis de rodilla (edad media 64 años) [11]. Las dos dosis de rofecoxib eran indistinguibles, pero las dos fueron significativamente mejores que el placebo en cuanto a resultados analgésicos. No fue posible comparar estos resultados con una revisión sistemática de la artrosis de rodilla en la referencia Cochrane [12]. 

Hubo menos abandonos debidos a falta de eficacia con las dos dosis de rofecoxib que con placebo. Los abandonos debidos a efectos adversos, fueron similares a los observados en las revisiones de artrosis [13]. Dos de los 73 pacientes con 25 mg de rofecoxib y 5 de los 74 con 125 mg de rofecoxib desarrollaron edema leve en EEII excepto en 3 de los de dosis alta (10 veces la dosis estandar en artrosis) que tuvieron que dejar el tratamiento. 

Un ensayo doble ciego randomizado determinó la eficacia de celecoxib 50 mg, 100 mg and 200 mg dos veces al día, o placebo, o naproxeno 500 mg 2 veces al día en 1003 pacientes con artrosis de rodilla durante un periodo de 12 semanas [14]. Los tratamientos activos fueron superiores al placebo, y además hubo cierta evidencia de que la dosis más baja de celecoxib fue menos efectiva. Los detalles sobre los indicadores de calidad de vida de este ensayo, se han publicado por separado [15]. 

Hubo menos abandonos debidos a falta de eficacia con las dosis mas altas de celecoxib que con placebo. Los abandonos debidos a efectos adversos, fueron similares a los observados en las revisiones de artrosis [13]. Hubo edema periférico en el 1% de los pacientes con placebo, 2% con naproxeno y dosis bajas de celecoxib, y un 4% con la dosis mas alta de 200 mg dos veces al día.

Artritis reumatoide

Tres ensayos clínicos randomizados a doble ciego han analizado los coxibs en la artritis reumatoide [16-18]. El primero de los principales resultados fue el porcentaje de pacientes que respondieron a los 20 criterios del Colegio Americano de Reumatología. Esto supone un 20% de mejora en partes blandas y articulaciones inflamadas y un 20% de mejora en 3 de las 5 restantes medidas principales. 

Rofecoxib 25 mg y 50 mg una vez al día fueron mejor que placebo y rofecoxib 5 mg una vez al día, en 658 pacientes con una media de edad de 55 años y una duración media de la enfermedad de aproximádamente 10 años (Figure 1) [16]. Las pérdidas debidas a efectos adversos fueron del 3-5% en todos los tratamientos, y hubo edema periférico en el 2.5% de pacientes con dosis efectivas de rofecoxib. 
 

Figura 1: Resultados con rofecoxib en la Artritis reumatoide[16] 

principio fína
Las tres dosis de celecoxib (100 mg, 200 mg and 400 mg dos veces al dia) y naproxeno 500 mg dos veces al dia fueron mejor que placebo en un estudio a 12 semanas en 1149 pacientes con una media de edad de 54 años y una duración media de la enfermedad de 11 años (Figura 2) [17]. Las pérdidas debidas a efectos adversos fueron del 5-7% entre todos los tratamientos, y hubo edema periférico en un 1-2% de pacientes con tratamientos activos. 
 

Figura 2: Resultados con celecoxib en la artritis reumatoide [17] 

Inhibidores de la Cox-2 y úlceras endoscópicas

En un estudio doble ciego aleatorizado con voluntarios sanos fueron asignados durante un periodo de siete días a placebo o a dosis diarias de 250 mg de rofecoxib (10-20 veces la dosis diaria), 2400 mg de ibuprofeno o 2600 mg de aspirina [19].Se les realizó un exámen endoscópico de estómago y duodeno al séptimo día. El número de erosiones o úlceras fue inferior para placebo o rofecoxib pero alto para ibuprofeno y aspirina (Table 2). Un paciente asignado a rofecoxib desarrolló edema en miembro inferior.

Tabla 2: Erosiones graves en estómago y duodeno en voluntarios sanos después de una semana de tratamiento.

Figura 3: Ulceras endoscópicamente diagnosticadas en dos estudios aleatorizados con rofecoxib [20,21] 

Figura 4: Ulceras endoscópicamente diagnosticadas en un estudio aleatorizado con celecoxib [14] 

Figura 5: Ulceras endoscópicamente diagnosticadas en un estudio aleatorizado con  celecoxib comparado con diclofenaco [18]

Tabla 3: Estudios comparando úlceras diagnosticadas endoscópicamente en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide tratados durante 12 semanas. 

Coxibs y sangrado gastrointestinal

Un metanálisis sobre perforaciones, úlceras y sangrados (PUBs) en la fase II/III de los ensayos con rofecoxib estudiaron las hemorragias digestivas graves [22]. Un comité externo ciego para el estudio valoraba las PUBs. Los criterios eran rigurosos. Perforación o úlcera tenían que ser confirmadas por endoscopia, cirugía, radiografía o autopsia.

Había 5435 pacientes a analizar. La edad media era de 63 años (rango entre 38 y 94 años), y un 45% con 65 años. El diez por ciento tenía historia previa de PUB. 

A los pacientes se les administró placebo durante cuatro meses. A los cuatro meses, las tasas de PUB por 100 pacientes año fueron idénticas para rofecoxib (dosis media de 25 mg) y para placebo, con un riesgo relativo de 0.94 (95% IC 0.25 a 3.6) (Tabla 4). La incidencia acumulada de PUBs a los 12 meses con rofecoxib fue aproximádamente la mitad que con los clásicos AINEs, con un riesgo relativo de 0.51 (0.26 a 1.0). 
 

Tabla 4: Perforaciones, úlceras y hemorragias en un metanalisis de todos los estudios aleatorizados de rofecoxib [22] 

Comentario

En USA, los AINEs causan más muertes que el mieloma múltiple, el asma, el cáncer de cérvix y la enfermedad de Hodgkin y casi tanta como el SIDA [26]. Un promedio de 1 de cada 1200 pacientes tomando AINEs al menos durante dos meses fallecerá por causa de complicaciones gastrointestinales y que no fallecerían si no hubiesen tomado AINEs. El uso preventivo de los antiácidos tiene sus problemas [27], incluyendo la falta de eficacia de los anti H2. Los inhibidores de la bomba de protones y el misopropostol son eficaces pero son caros y tienen sus propias limitaciones. Mucha de la información sobre el daño que producen los AINEs ha sido recogida en Bandolier y estas evidencias están recogidas en  pain Internet site [29]. 

Todo es cuestión de riesgo y beneficio. Los autores de un editorial del JAMA [24] han estimado que para pacientes de bajo riesgo en los que el riesgo de desarrollar una complicación ulcerosa secundaria a AINEs es del 0.4%, el coste de la prevención de una complicación es de 400.000 dólares. En los pacientes en los que el riesgo es más alto, como en los ancianos mayores de 75 años o con antecedentes y por tanto con un riesgo del 5%, el coste es muchísimo menor, en torno a los 30.000 dólares y probablemente la mayoría del coste se compense con la no la prescripción de antiácidos añadidos al tratamiento antiinflamatorio. Varios informes de agencias técnicas de salud sobre coste-eficacia de los inhibidores de la Cox-2 van a ir apareciendo a lo largo del año 2000. 

Pero probablemente es el factor riesgo el verdadero conductor del asunto. La Tabla 5 muestra el riesgo de hemorragia digestiva y de mortalidad por su causa de un gran grupo de población en el Reino Unido. Claramente, el riesgo aumenta con la edad [30]. El riesgo de muerte por un accidente de tráfico en el Reino Unido es de 1 por 17.000 al año lo cual consideramos en Bandolier que es una buena base de comparación ya que aunque estas cifras puedan parecer aceptables desde el punto de vista individual en ningún caso lo son desde el punto de vista social (debemos seguir intentando disminuir estas cifras). Si creemos que las úlceras relacionadas con ingesta de AINEs son precursoras de complicaciones aún más serias, la identificación de los pacientes con úlcera podría ayudarnos. Un novedoso test de calprotectina en heces [31] nos ofrece al menos esta posibilidad. 
 

Tabla 5: Riesgo de sangrado gastrointestinal y muerte secundaria a AINEs

Coxibs y función renal

La práctica clínica no es lo mismo que los ensayos clínicos, en los cuales los pacientes con patologías mas graves o con pluripatología pueden ser excluidos. Es probable que los coxibs sean utilizados en pacientes en los cuales los clásicos AINEs estén contraindicados. La prudencia sugiere mencionar la posibilidad de edemas y mantener un mínimo control de la función renal.

Coxibs, el futuro

La  Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA) ha revisado recientemente las evidencias sobre los AINEs y los inhibidores de la Cox-2 en la prevención y el tratamiento del cáncer colorrectal [34]. Esta es una revisión sobre la inhibición de la ciclooxigenasa y el cáncer colorrectal, y nos recuerda las carencias de buenas evidencias y que alguno de los efectos de los AINEs pueden no estar relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa. 

Debe haber una relación entre la expresión de la Cox-2 y el cáncer colorrectal de otro tipo. Un estudio preliminar irlandés [35] sugiere que la expresión de la Cox-2 puede estar relacionada con la supervivencia en pacientes con cáncer colorectal. En 76 pacientes con cáncer colorrectal la supervivencia a los 5 años en aquellos en los que no se detectó cox-2 en las muestras quirúrgicas fue del 92%. En aquellos en los que  se detectó restos de Cox-2 la supervivencia media  alos 5 años fue del 42%. Pero la presencia de Cox-2 fue relacionada con un cáncer más avanzado y con mayor afectación de ganglios linfáticos, por lo que no es probable que sea una variable independiente. Podría ser un hallazgo accidental. 

La falta de criterios diagnósticos definitivos y de estudios aleatorizados relevantes disminuyen la evidencia de que los AINEs jueguen algún papel en la prevención de la progresión o en la protección de la enfermedad de Alzheimer [36]. Hay alguna evidencia sobre la implicación de la ciclooxigenasa-2. 

Tanto en la enfermedad de Alzheimer como en el cáncer colorrectal grandes estudios aleatorizados están en camino.

Y finalmente...

Recordar que los inhibidores de la Cox-2 no tienen efecto sobre la agregación plaquetaria, y no es sustituto de la aspirina para esta indicación.

A medida que aparezca más información sobre los inhibidores de la Cox-2 la resumiremos en la edición de Bandolier en Internet. 

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