Cisaprida en dispepsia no ulcerosa

Comentario: El cuadro clínico; Variación en el efecto placebo; Variación en los efectos de la cisaprida; Utilizción de estudios abiertos

La cisaprida es un fármaco procinético que mejora la motilidad gastrointestinal e incrementa el tono del esfínter inferior del esófago, por lo que reduce el reflujo gastroesofágico. El llenado gástrico y duodenal se mejoran aumentando la contractilidad gástrica y duodenal y su coordinación. Una revisión sistemática [1] no sólo nos ayuda a comprender la efectividad de este compuesto, no muy utilizado en el Reino Unido,sino que también es un buen ejemplo de por qué elegimos estudios de calidad para la toma de decisiones.

Búsqueda

Se buscó en seis bases de datos electrónicas, incluyendo la Cochrane, y se contactó con los laboratorios que comercializan este fármaco para que proporcionaran los estudios no publicados. Los participantes eran adultos con un diagnóstico de dispepsia no ulcerosa. Mediante endoscopia se descartaron la esofagitis, úlcera gástrica o duodenal y la erosión gástrica como causas de la dispepsia. Los estudios incluidos debían ser comparaciones aleatorizadas de la cisaprida con un placebo o un tratamiento de control. La principal variable de resultado fue el número de pacientes que experimentaron una mejoría de sus síntomas excelente o excelente y buena.

Resultados

Se incluyeron 16 estudios, en los que se administró cisaprida a 902 pacientes y placebo a 664. Dos fueron estudios abiertos y 14 doble ciego. La dosis de cisaprida osciló entre los 15 y los 40 mg diarios, aunque en la mayoría de los casos la dosis fue de 20 mg tres veces al día. La duración de los estudios fue de dos a seis semanas, aunque en general su duración fue superior a tres o cuatro semanas. Se registraron unas diferencias superiores entre los dos estudios abiertos que en aquéllos que eran doble ciego (Tabla). La variable de mejoría excelente de los síntomas se consiguió en 129 de los 371 pacientes (35%) a los que se le administró cisaprida y en 54 de los 377 (14%) de los que se les administró placebo en los ensayos clínicos doble ciego (Figura 1). El NNT fue de 4.9 (3.8 a 6.9 con un intervalo de confianza del 95%). Este NNT fue significativamente superior (lo que es peor) que el NNT de 2.0 obtenido en los dos estudios abiertos ó el de 2.7 obtenido en todos los estudios combinados.

Tabla: Resultados de la cisaprida en dispepsia no ulcerosa de acuerdo con la variable de resultado (excelente, o buena o excelente mejora de los síntomas) y el diseño del estudio –abierto o doble ciego.

		respuesta excelente con:
Diseño	Número de ensayos	Cisapride (%)	Placebo (%)	beneficio relativo (95% IC)	NNT (95% IC)
abierto,aleatorizado	2	277/426 (65)	26/181 (15)	4.4 (3.1 to 6.3)	2.0 (1.7 to 2.3)
Doble ciego, aletorizado	11	129/371 (35)	54/377 (14)	2.4 (1.8 to 3.2)	4.9 (3.8 to 6.9)
Todos los ensayos	13	406/797 (51)	80/558 (14)	3.2 (2.6 to 4.0)	2.7 (2.4 to 3.1)
		respuesta Buena o excelente con:
Diseño	Número de ensayos	Cisaprida (%)	Placebo (%)	Beneficio relativo (95% IC)	NNT (95% IC)
Abierto, aleatorizado	2	393/426 (92)	80/181 (44)	2.1 (1.8 to 2.5)	2.1 (1.8 to 2.5)
Doble ciego, aleatorizado	14	323/476 (68)	207/483 (43)	1.6 (1.4 to 1.8)	4.0 (3.2 to 5.3)
Todos los ensayos	16	716/902 (79)	287/664 (43)	1.8 (1.6 to 2.0)	2.8 (2.5 to 3.2)

Figura 1: Ensayos individuales con cisaprida con una mejora excelente de los síntomas. Los símbolos sombreados son estudios abiertos.

La variable de resultado buena o excelente mejora de los síntomas se consiguió, en los estudios doble ciego, en 323 de los 476 pacientes (68%) a los que se administró cisaprida y en 207 de los 483 (43%) de aquéllos a los que se le administró placebo (Figura 2). El NNT fue de 4.0 (3.2 a 5.3 con un intervalo de confianza del 95%). Este NNT fue significativamente superior (lo que es peor) que el NNT de 2.1 obtenido en los dos estudios abiertos o el de 2.8 obtenido en todos los estudios combinados.

Figura 2: Estudios individuales con cisaprida con buena o excelente mejora de los síntomas. Los símbolos sombreados son estudios abiertos.

Además, tres estudios compararon cisaprida 20 ó 30 mg al día con ranitidina 300 mg al día, cimetidina 800 mg al día y nizatidina 300 mg al día. Combinando estos tres ensayos, 195 de los 257 pacientes (76%) tuvo una respuesta buena o excelente con la cisaprida en comparación con los 169 de los 269 pacientes (63%) que obtuvieron idéntico resultado con los antagonistas de la histamina. El NNT fue de 7.4 (con un rango de 4.7 a 18)

Comentario

El cuadro clínico

Esta revisión podría tomarse como la confirmación de que la cisaprida es moderadamente efectiva en la remisión de los síntomas durante aproximadamente cuatro semanas en pacientes a los que se le administran unos 30 mg al día. De cada cuatro o cinco pacientes tratados con cisaprida, uno tendrá una remisión de los síntomas buena y/o excelente de la que no se habría beneficiado tomando placebo. El treinta y cinco por cierto (de 30 a 40%, con un intervalo de confianza del 95%) tendrán una respuesta excelente y el 68% (con un rango entre el 64 y el 72%) tendrán una respuesta buena o excelente. El hecho de que la cisaprida fuera más efectiva que los antagonistas H₂ es un dato muy útil. Pero hay problemas. La dispepsia no ulcerosa se definió de forma endoscópica y esto limita la utilidad de los resultados en Atención Primaria. Nosotros nos beneficiaríamos de unos mejores criterios diagnósticos.

Variaciones en el efecto del placebo

En Bandolier 72 mostramos una variación de los rangos de cicatrización endoscópica en esofagitis por reflujo con placebo, pero no se pudo establecer el vínculo entre la estimación del efecto obtenido con aquél y el tamaño de la muestra. En la Figura 2 se muestra la respuesta al placebo para un resultado excelente de la variable en los ensayos individuales y en la Figura 3, la respuesta a placebo para un resultado bueno o excelente (tenga en cuenta que el eje de la X es diferente en las dos gráficas)

Figura 3: Respuesta a placebo en los ensayos individuales con cisaprida con una mejora excelente de los síntomas. Los símbolos sombreados son estudios abiertos.

Hay que hacer dos observaciones: Más pacientes consiguen el resultado inferior de respuesta buena o excelente (una media del 43%, con un rango del 37 al 52%, con un intervalo de confianza del 95%) que el de excelente respuesta (una media del 14%, con un rango del 11 al 17%, con un intervalo de confianza del 95%). Las respuestas al placebo son las mismas en los ensayos doble ciego y en los estudios abiertos (Tabla 1). En ambos, hay una gran variabilidad por el pequeño tamaño de la muestra. Para una respuesta excelente, el rango oscila entre el 7 y el 27% y para una respuesta buena o excelente, la respuesta va desde el 18 al 83%. Casi todas estas variaciones se producen, como se esperaba, con los estudios más pequeños cuando el tamaño de la muestra es de 30 ó menos pacientes. Con muestras de mayor tamaño hay menos inexactitud.

Variaciones en los efectos de la cisaprida

Las Figuras 3 y 4 muestran las respuestas a la cisaprida en los ensayos individuales para una excelente y buena o excelente respuesta, respectivamente. De nuevo hay una variación considerable. Pero ahora la respuesta en los estudios abiertos es sensiblemente diferente de la obtenida en los estudios doble ciego. La respuesta a la cisaprida es mucho mayor (ver también Tabla 1), aunque el resultado está influenciado principalmente por un gran estudio abierto

Figura 4: Respuestas al placebo en ensayos individuales con cisaprida en los que se obtuvo una mejora de los síntomas buena o excelente. Los símbolos sombreados son estudios abiertos.

Figura 5: Respuesta a la cisaprida en ensayos individuales con cisaprida en los que se obtuvo una mejora de los síntomas excelente. Los símbolos sombreados son estudios abiertos.

Figura 6: Respuesta a la cisaprida en ensayos individuales con cisaprida en los que se obtuvo una mejora buena o excelente de los síntomas. Los símbolos sombreados son estudios abiertos

Utilización de estudios abiertos

Bandolier ya ha informado anteriormente que los estudios doble ciego producen un menor efecto del tratamiento que los estudios abiertos. Los estudios abiertos están sesgados y aquí tenemos un buen ejemplo de cómo un solo gran estudio puede solapar varios pequeños estudios con un diseño más robusto. No se necesita la estadística para verlo, basta con mirar las gráficas. La lección parece bien aprendida: hay que tener cuidado al incluir estudios con un diseño inadecuado.

Referencia:

VK Shukla, N Otten, C Dubé, D Moher. Use of cisapride in patients with non-ulcer dyspepsia: a meta-analysis of randomized trials. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA); 2000.

Traducido por Carlos Fernández Oropesa url original: http://www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/band76/b76-3.html

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