Tratamientos para verrugas genitales

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Imiquimod
Podofilotoxina
Comentario
DIY evidencia

Las verrugas anogenitales o condilomas acuminados están causadas por el virus del papiloma humano (VPH). Predominan en adultos jóvenes, sexualmente activos, y tienen varias formas de presentación. Es muy frecuente, en los EEUU se producen al año un millón de consultas por esta causa, y en el Reino Unido cada año se diagnostican alrededor de 50.000 casos.

En Bandolier surgió la inquietud a raíz de un editorial [1] que sugería que los tratamientos autoadministrados eran efectivos y correctos. ¿Qué se podía decir ? Esto nos pareció una buena excusa para realizar una búsqueda rápida de evidencia, como un ejemplo de cómo una rápida revisión realizada por un profesional sanitario podía ayudar a aconsejar a las autoridades sanitarias o a grupos de atención primaria a tomar una decisión en política sanitaria.

Búsqueda

Se citaban dos tratamientos autoadminstrados imiquimod y podofilotoxina en crema. El método seguido parecía estar realizado para conseguir ensayos de alta relevancia y calidad. Lo ideal serían los ensayos clínicos aleatorizados a doble ciego de tratamientos autoadministrados frente a placebo en pacientes correctamente diagnosticados de condilomas acuminados anogenitales. La búsqueda se realizó con PubMed, utilizando por tanto, los nombres de los tratamientos, y en los subencabezamientos ensayos clínicos aleatorizados. La Cochrane Library también fue utilizada para la búsqueda utilizando una estrategia similar. Las búsquedas no revelaron revisiones sistemáticas realizadas previamente.

Para cada tratamiento se encontraron una o dos páginas de posibles referencias útiles (entre 30-40). La mayoría pudieron ser descartadas después de leer los resúmenes "online". Alrededor de 20 artículos parecieron relevantes y fueron encargados a la biblioteca.

Outcomes o (Variables de resultado)

¿Cómo se pueden escoger variables de resultado en un campo que no nos es familiar? Una buena forma de hacerlo es recordar que pueden existir diferentes variables de resultado, pero la mejor medida de eficacia es la curación del paciente (en cualquiera de sus grados) y del daño, los abandonos del tratamiento por efectos adversos. Una medida sensible de eficacia sería la ausencia de lesiones al finalizar el tratamiento.

Resultados

Se encontraron 5 buenos artículos sobre imiquimod [2-6] y dos sobre podofilotoxina [7-8]. Todos eran aleatorizados y a doble ciego, tenían grupo placebo, captándose los pacientes mediante técnicas diagnósticas sensibles a los condilomas acuminados (frecuentemente con confirmación de VPH) y los tratamientos eran autoadministrados. Otros artículos podrían haber sido calificados casi como relevantes, para podofilotoxina en particular, había un elevado número de artículos de alta calidad en los que se comparaba sólo con tratamientos activos.

Los detalles de los ensayos pueden verse en la Tabla 1 para imiquimod y en la tabla 2 para podofilotoxina. Aunque todos eran aleatorizados ninguno daba detalles de la aleatorización, por esto se les dio un punto de los dos de aleatorización (R). Pese a que todos afirmaban ser a doble ciego (DB) sólo dos de ellos confirmaban explícitamente que el tratamiento activo y el placebo eran idénticos, el resto recibió un punto sobre dos [9]. La mayoría explicaban los abandonos (WD).

Tabla 1: Ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo y crema de imiquimod para las verrugas genitales.

Referencia, origen y valoración de calidad	Pacientes	Tratamientos	Diseño	Resultado	Efectos adversos
Beutner et al, 1998a. USA R 1, DB 1, WD 1 Total 3/5	Hombres y Mujeres de 18 años o más con más de 2 y menos de 50 verrugas genitales externas. VIH negativo.	Crema de imiquimod al 5%, crema de imiquimod al 1% y crema placebo.	aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos con visita semanal y posteriormente dos visitas por semana durante un máximo de 16 semanas, con posterior seguimiento de 12 semanas.	Ausencia completa de lesiones con crema al 5%, 49/94; crema al 1%, 13/90; placebo 3/95.	Reacciones locales, incluyendo eritema, excoriación, descamación y erosión en todos los grupos. Dolor, quemazón e hiperestesia fueron más comunes con imiquimod que con placebo. Un paciente en cada grupo de imiquimod abandonó el tratamiento a causa de las reacciones cutáneas.
Beutner et al, 1998b. USA R 1, DB 2, WD 1 Total 4/5	Hombre y mujeres de edades de 18 años o más (90% hombres). HIV negativo.	imiquimod crema al 5% y crema placebo	aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos con visitas semanales durante un máximo de 8 semanas, con posterior seguimiento de 10 semanas	Ausencia completa de lesiones con crema al 5%, 18/51 placebo 0/57	Irritación de piel mayor en grupo imiquimod que en placebo. Dos pacientes abandonaron debido a esto..
Edwards et al, 1998. USA & Canada R 1, DB 1, WD 1 Total 3/5	Hombres y Mujeres de 18 años o más con más de 2 y menos de 50 verrugas genitales externas. VIH negativo	Crema de imiquimod al 5%, crema de imiquimod al 1% y crema placebo durante 6-10 horas tres veces por semana	. aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos con visita semanal y posteriores dos visitas por semana durante un máximo de 16 semanas, con posterior seguimiento 12 semanas	Ausencia completa de lesiones con crema al 5%, 54/109; crema al 1%, 21/102; placebo 11/100	Reacciones locales inflamatoria fueron comunes, con más frecuencia con crema de imiquimod al 5%. Dos pacientes con imiquimod al 5% abandonaron por reacciones locales.
Syed et al, 1998. Pakistan R 1, DB 2, WD 1 Total 4/5	Mujeres entre 18 y 45 años.	Imiquimod crema al 2%, crema placebo. Aplicación dos veces al durante 5 días consecutivos.	aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos con visita semanal y posteriores dos visitas por semana durante un máximo de 16 semanas, con posterior seguimiento 16 semanas	Curación complete con crema al 2% 25/30 placebo 1/30	Algunos efectos leves sin abandonos.
Glison et al, 1999. UK & USA R 1, DB 1, WD 1 Total 3/5	Hombre y mujeres de 18 o más años(mayoría hombres) con infección por el VIH y con un mínimo de 2 lesiones.	imiquimod crema al 5%, crema placebo. Aplicada durante 6-10 horas tres veces por semana.	aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos con visita semanal y posterioremente dos visitas por semana durante un máximo de 16 semanas, con posterior seguimiento 16 semanas	Curación completa con crema al 5% 7/65 placebo 2/35	Un paciente de cada grupo fue retirado por reacciones locales de piel. Más reacciones con imiquimod que con placebo.
En todos los casos el resultado escogido fue la proporción de pacientes con completa curación de los condilomas. Análisis por ITT a todos los pacientes aleatorizados. R: aleatorizado, DB : doble ciego, WD: retirados y abandonos [9].

Tabla 2: Ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo y crema de podofilotoxina para las verrugas genitales.

Referencia y origen	Pacientes	Tratamientos	Diseño	Resultado	Efectos Adversos
Syed et al, 1994: Pakistan R = 1, DB = 1, WD =0 Total 2/5	Mujeres entre 16 y 40 años.	Crema de podofilotoxina al 5%, crema de podofilotoxina al 0,3% y crema placebo. Aplicación dos veces al día durante tres días consecutivos por semana durante cuatro semanas.	aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos con visita semanal durante máximo cuatro semanas, con posterior seguimiento 16 semanas	Ausencia completa de lesiones con crema al 5% 25/30, crema 0,3% 16/30, placebo 0/20	Fueron declaradas reacciones locales de hiperestesias y quemazón.
Syed et al, 1995. Pakistan R = 1, DB = 1, WD = 1 Total 3/5	Mujeres entre 18 y 40 años. W	crema de podofilotoxina al 5%, crema placebo. Aplicación dos veces al día durante tres días consecutivos por semana durante cuatro semanas.	aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos con visita semanal durante máximo cuatro semanas, con posterior seguimiento 16 semanas	Ausencia completa de lesiones con crema al 5%, 12/20 placebo 4/20	No informados en detalle.
En todos los casos el resultado escogido fue la proporción de pacientes con completa curación de los condilomas. Análisis por ITT a todos los pacientes aleatorizados. R: aleatorizado, DB : doble ciego, WD: retirados y abandonos [9].

Imiquimod

La mayoría de estudios utilizaban imiquimod en crema al 5% aplicada tres veces por semana de 8 a 16 semanas. Uno de ellos [5] usaba crema al 2% aplicada dos veces al día durante seis semanas. Un estudio [6] fue específicamente dirigido a pacientes con infección con VIH, mientras que los demás excluyeron a los pacientes con infección por VIH. Los resultados de los cuatro estudios con pacientes sin VIH [2-5] se muestran en la Figura 1 y en la Tabla 3. Al final del tratamiento con placebo sólo 15/282 (5%) de los pacientes estaban completamente libres de lesiones. Con el tratamiento con imiquimod 146 146/284 (51%) se curaron completamente de los condilomas. El número necesario a tratar con imiquimod durante un periodo de 6 a 16 semanas para obtener un paciente completamente curado (que no hubiera curado con placebo) fue de 2,2 (IC95% 1,9-2,5).

Figura 1: Imiquimod (amarillo) y podofilotoxina (negro) ECR versus placebo

Tabla 3: NNTs Imiquimod y podofilotoxina

		Condilomas acuminados completamente curados al finalizar el tratamiento
		Activo		Placebo
Tratamiento	Numero de ensayos	numero/ total	Porcentaje(IC95%)	numero/ total	Porcentaje(IC95%)	Beneficio Relativo (IC95%)	NNT (IC95% )
Imiquimod	4	146/284	51 (46 a 57)	15/282	5 (3 a 8)	9.1 (5.6 a 15)	2.2 (1.9 a 2.5)
Podofilotoxina	2	37/50	74 (62 a 86)	4/40	10 (1 a 19)	7.0 (2.7 a 18)	1.6 (1.3 a 2.1)

El único estudio con pacientes infectados por el VIH [5] presentó sólo 7/65 (11%) de los pacientes sin lesiones con el tratamiento activo, comparado con 2/35 (6%) en el grupo placebo.

Se observaron con frecuencia efectos adversos cutáneos a nivel local con el tratamiento de imiquimod: eritema importante e irritación cutánea con sensación de quemazón y dolor en algunos casos. Unos cuantos pacientes abandonaron el tratamiento a causa de los efectos adversos (Tabla 1).

Podofilotoxina

Dos estudios evaluaron la crema de podofilotoxina al 0,5% en mujeres [7,8]. Se aplicaba dos veces al día durante tres días consecutivos de la semana, por un periodo mayor de 4 semanas (Tabla 2).

Los resultados pueden verse en la Figura1 y la Tabla 3. Al final del tratamiento con placebo, sólo 4/40 (10%) de los pacientes estaba completamente libre de lesiones. En tratamiento con podofilotoxina 37/50 (74%) de los pacientes estaba libre de lesiones. El número necesario a tratar con podofilotoxina durante 4 semanas para obtener la curación de un paciente más que si hubieran tomado placebo fue de 1,6 (CI95% 1,3-2,1). Se describieron algunos casos de irritación local y quemazón, pero ningún paciente abandonó el tratamiento por esta causa.

Comentario

Lo primero a destacar es el hecho que un NNT de 2 señala la eficacia de un tratamiento. Para ambos tratamientos se obtuvo usando el criterio máximo de eficacia, los pacientes completamente libres de las lesiones que padecían inicialmente. Usando criterios menos estrictos, como disminución de al menos el 50% de las lesiones, se hubieran obtenido NNT mucho más espectaculares. El análisis fue realizado con intención de tratar, en cuyo caso algunos pacientes perdidos durante el seguimiento se consideraron como tratamiento ineficaz.

Hubo efectos adversos a nivel local, pero no lo suficientemente severos para obligar a los pacientes a suspender el tratamiento.

Hay algunos aspectos a tener en cuenta.

Primero, y especialmente para podofilotoxina, se hallaron varios ensayos clínicos aleatorizados en comparación con otros tratamientos activos. Analizando también éstos, aunque no aporten más información al NNT, podría aportarse más peso a los pocos pacientes sometidos a ensayos clínicos controlados con placebo.
En segundo lugar, podríamos valorar otras medidas sobre la eficacia. De entrada, el análisis podía haber incluido las lesiones aparecidas tras el inicio del tratamiento. Además, está la cuestión sobre la recidiva tras el tratamiento. Por supuesto, un análisis detallado de los efectos adversos podría ser útil para informar a los pacientes sobre qué esperar a largo plazo.
Por último, está la cuestión del mejor nivel de aplicación de estos tratamientos: ¿Atención primaria o especializada? Esto podría ser más discutible, pero también podría incorporarse en un protocolo de tratamiento según las circunstancias y la organización sanitaria local. Una auditoria en Belfast [10] mostraba que en 52 pacientes no ingresados que no habían presentado mejoría con otros tratamientos se obtuvieron resultados similares a los de los ensayos clínicos aleatorizados.

Evidencia hecha por ti mismo

¿Dónde va el picor cuando nos rascamos? Ésta es una de las muchas preguntas difíciles de responder. ¿Pero el proceso de responder cualquiera de ellas sólo es asequible con herramientas como Bandolier, o bien es factible de cualquier otro modo?. Cualquiera con acceso a Internet puede hacer una búsqueda en PubMed. Cualquier médico en Reino Unido puede asociarse al doctors.net y tener acceso libre a la Cochrane Library online. Una vez realizada la búsqueda, la biblioteca del hospital más cercano puede obtener los documentos en una o dos semanas.

Leer, valorar y utilizar una simple guía de valoración crítica para revisiones sistemáticas y presentación de datos no es complicado. Por todo esto, no existe razón por la cual cualquier profesional de la salud no pudiera ser capaz de realizar un breve análisis de vez en cuando. ¿Y porqué no exigimos a las empresas que presenten tales revisiones y valoraciones independientes antes de permitir sacar el fármaco al mercado?

Bibliografía:

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KR Beutner et al. Treatment of genital warts with an immune-response modifier (imiquimod). Journal of the American Academy of Dermatology 1998 38: 230-239.
L Edwards et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. Archives of Dermatology 1998 134: 25-30.
TA Syed et al. Management of female genital warts with an analog of imiquimod 2% in cream: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Journal of Dermatology 1998 25: 429-433.
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TA Syed et al. Topical 0.3% and 0.5% podophyllotoxin cream for self-treatment of condylomata acuminata in women. Dermatology 1994 189: 142-145.
TA Syed et al. Management of genital warts in women with human leukocyte interferon-alpha vs. podophyllotoxin cream: a placebo-controlled, double-blind, comparative study. Journal of Molecular Medicine 1995 73: 255-258.
AR Jadad et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Controlled Clinical Trials 1996 17: 1-12.
JE Maitland, R Maw. An audit of patients who have received imiquimod cream 5% for the treatment of anogenital warts. International Journal of STD & AIDS 2000 11: 268-270.

Traducido por Ferran Cordón url original http://www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/band82/b82-3.html

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