THS y riesgo de fractura

La terapia hormonal sustitutiva en mujeres mayores aumenta la densidad mineral ósea, y por lo tanto debe ayudar a prevenir las fracturas. Esto es importante debido a que las fracturas no vertebrales se dan en un 1% de mujeres cada año en la década siguiente a su 65 cumpleaños, aumentando al 5% anual en mujeres por encima de los 85 años (Bandolera 94). El fortalecimiento del esqueleto de ser una ayuda. Sabemos que la THS aumenta la densidad mineral ósea. Otros tratamientos que aumentan la densidad mineral ósea reducen fracturas. Por tanto, la THS debe reducir las fracturas. Un gran estudio caso-control parece confirmarlo (Bandolier 62) con el mensaje clave de que la THS protege contra la fractura de cadera durante el tiempo que se toma la medicación y pocos años después. La protección continuada requiere de un uso continuado.

¿Qué pasa cuando analizamos dos meta-análisis de ensayos aleatorizados para fracturas vertebrales y no vertebrales? [1,2]. El mensaje es similar, aunque quizás sin tanta evidencia.

Revisiones

Ambas revisiones provienen del mismo equipo en York. Ambas realizan una búsqueda ejemplar, incluyendo series de preguntas en conferencias internacionales, para asegurarse de incluir todos los ensayos publicados o no. El criterio de inclusión clave fue que las mujeres hayan sido aleatorizadas durante al menos 12 meses de tratamiento, con control frente a placebo, no tratamiento, o calcio con o sin vitamina D. La mayoría de los ensayos presentaron solamente densidad mineral, y los investigadores buscaron en la mayoría de los casos datos de fracturas.

Se hizo un análisis de sensibilidad pre-especificada debido a la heterogeneidad clínica en relación a la naturaleza de las preparaciones de THS (por ejemplo con o sin progestágenos), dosis y duración, así como a la naturaleza de las mujeres aleatorizadas.

Resultados

Fracturas no vertebrales [1]

Se encontraron veintidós ensayos aleatorizados con 556 fracturas no vertebrales en 8776 mujeres, ocho sin datos de fracturas publicados, solamente uno midió las fracturas como resultado. Los ensayos individuales incluyeron de 23 a 2763 mujeres, y la calidad del ensayo fue generalmente buena. La duración fue de 12 a 120 meses. Hubo un amplio rango de resultados (Figura 1), hubo algunos ensayos que presentaron más fracturas en el grupo control que en el de THS (por debajo de la línea de igualdad en la Figura 1), algunos que presentaron el mismo, y otros que presentaron más fracturas con la THS que en el grupo control (por encima de la línea de igualdad). Algunos ensayos no presentaron fracturas ni en el grupo con THS ni en el control. Esto muestra la heterogeneidad de los resultados.

Figura 1: La gráfica de L'Abbé para la proporción de fracturas no vertebrales entre los grupos con THS y control.

El tamaño del símbolo representa el tamaño del estudio

Incluyendo todos los ensayos hubo una reducción del riesgo con THS (Tabla 1), pero solo se obtuvo un resultado significativo en mujeres con una edad media de menos de 60 años al inicio del tratamiento. Un análisis pre-especificado de ensayos controlados con placebo mostró una reducción significativa del riesgo de fracturas de cadera o muñeca. Los datos de fractura publicados mostraron una reducción significativa del riesgo de fracturas, mientras que los datos de fractura no publicados, no lo hacen.

Tabla 1: Resumen de resultados de fracturas no vertebrales y vertebrales

				Fracturas (%) con
Datos	Numero de ensayos	Numero de mujeres	THS	Control	Riesgo Relativo (95% IC)	NNT (95%IC)
Fracturas no vertebrales
Todos los datos	22	8776	5.3	8.0	0.72 (0.56 a 0.93)	36 (26 a 59)
Ensayos con al menos una fractura por grupo	19	9351	5.5	8.2	0.74 (0.57 a 0.95)	37 (26 a 62)
Ensayos con al menos 500 mujeres	5	5832	6.1	8.4	0.50 (0.36 a 0.71)	43 (27 a 104)
Fracturas vertebrales
Todos los datos	13	6726	1.3	2.0	0.67 (0.45 a 0.98)	130 (72 a 645)
Ensayos con al menos una fractura por grupo	8	4692	1.6	2.6	0.64 (0.40 a 1.01)	No calculado
Ensayos con al menos 500 mujeres	2	3766	1.1	1.2	1.05 (0.37 a 2.94)	No calculado

El análisis de sensibilidad adicional con ensayos con al menos una fractura por grupo de tratamiento, o ensayos con más de 500 mujeres, también mostró una reducción significativa en el riesgo de fracturas no vertebrales (Tabla 1).

Fracturas vertebrales [2]

Aquí se encontraron 13 ensayos, con 98 fracturas vertebrales en 6726 mujeres; un estudio fue un resumen. La calidad de los ensayos fue generalmente buena. La duración fue de 12 a 60 meses. En general hubo una reducción estadísticamente significativa en fracturas vertebrales (Tabla 1). La mayoría de los efectos se dieron en tres ensayos de mujeres con osteoporosis establecida (aunque con pequeño número), pero no hubo efecto en mujeres sin osteoporosis. En cinco ensayos con mujeres de edad media de más de 60 años hubo una reducción significativa del riesgo, pero no en mujeres que iniciaron la THS a edad menor de 60 años. El análisis de sensibilidad adicional con ensayos con al menos una fractura por grupo de tratamiento, o ensayos con más de 500 mujeres, no mostró una reducción significativa del riesgo de fracturas vertebrales (Tabla 1).

Comentario

Estas son dos revisiones sistemáticas realmente excelentes que abordan un importante y todavía difícil problema. Cuando el porcentaje de eventos esperados es bajo, incluso intervenciones realmente efectivas necesitaran ensayos con un número enorme de sujetos para demostrar apropiadamente su significación clínica y estadística. Esto es muy poco probable con ensayos de 23 mujeres, aunque sean a largo plazo.

En ausencia de ensayos grandes, bien diseñados y aleatorizados, el meta-análisis de pequeños ensayos es nuestra segunda mejor aproximación. Donde hay heterogeneidad clínica obvia, como aquí, acabamos por agrupar la información de diferentes (o discordantes) tratamientos con diferentes duraciones. Los ensayos pueden ser de calidad distinta, y las mujeres incluidas en ellos también (con o sin osteoporosis establecida, o de diferentes edades). El resultado es que obtenemos resultados heterogéneos.

Pero el principal problema es el tamaño (Figura 2). Dado que de estudios pequeños obtienen bajos porcentajes de fractura, no podemos inferir el porcentaje de eventos. Solamente cuando el número de mujeres es mayor de 1000 y tenemos alrededor de 100 fracturas podemos hacerlo.

Figura 2: Porcentaje de fractura en grupo control (placebo) frente a número de mujeres que toman placebo

El dilema está entre tener suficiente información para agrupar, aceptando cierto grado de heterogeneidad, o “hacer rodajas" cada identidad clínica y tener escasa información como para que tenga sentido. El análisis de sensibilidad puede ayudar, ya que nos dice si existe el mismo orden de efecto (o no existe) hagamos lo que hagamos. Este es uno de los mejores ejemplos actuales. Los autores usan algunos criterios pre-especificados para el análisis de sensibilidad, y en la Tabla 1 nosotros sugerimos algunos otros. Un buen ejemplo para profesores. Para los interesados en diferentes formas de calcular las NNTs, también se muestra como ensayos clínicamente heterogéneos pueden a veces dar diferentes resultados usando diferentes métodos.

Todo muy académico, pero sin mucha utilidad para la toma de decisiones clínicas hoy día. ¿Cuál es la respuesta? ¿La THS reduce las fracturas o no? En definitiva probablemente lo hace, pero lo mejor es pensar que aproximadamente 40 mujeres deben tratarse durante uno a diez años para prevenir una fractura en una de ellas.

Bibliografia:

DJ Torgerson & SE Bell-Syers. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures. JAMA 2001 285: 2891-2897.
DJ Torgerson & SE Bell-Syers. Hormone replacement therapy and prevention of vertebral fractures: a meta-analysis or randomised trials. BMC Musculoskeletal Disorders 2001 2: 7. (www.biomedcentral.com/1471-2474/2/7.)

Traducido por Amparo Torrecilla Rojas. Farmacéutica. Sevilla

url original http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band96/b96-4.html

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