Abiertos de mente – ser indirecto |
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Una de las tareas más duras con la que nos enfrentamos es la de evaluar el valor de los nuevos tratamientos. Es mucho más fácil cuando sin existir un tratamiento previo aparece uno nuevo. Pero cuando ya existen diversos tratamientos y queremos compararlos con uno nuevo, ya no es tan fácil. Lo que nos gustaría sería contar con un gran ensayo clínico, válido, que evalúe cada una frente a frente las dos opciones. Este tipo de estudios casi no existen, aunque sí contamos con los resultados de diferentes ensayos clínicos que evalúan los diferentes tratamientos por separado. ¿Qué podemos hacer con ellos? ¿Método indirecto? En 1997 un grupo
de McMaster descubrió un método que permitía calcular
odds ratio o riesgos relativos de un tratamiento A versus B cuando sólo
se dispone de resultados de ensayos clínicos que comparan A versus
C y B versus C [1]. Esencialmente conlleva calcular la razón de
los logaritmos de los odds de A versus C y B versus C. Existen muchas fórmulas
que no son nada sencillas para el común de los mortales. Aunque
parece sensato, todavía se depende del tipo de datos a los que se
les va a aplicar la metodología. Los estadísticos pueden
rescatarnos de la evidencia que no ni adecuada ni suficiente. A continuación,
ofrecemos tres ejemplos para pensar más en las comparaciones indirectas.
1 Neumonía por P carinii [1] Presentamos el
conjunto de datos original en el que se basó el cálculo de
las comparaciones indirectas. Se trata de una revisión sistemática
sobre varios regímenes antibióticos para la prevención
de la neumonía por P carinii en pacientes con infección por
VIH. Encontramos dos tratamientos experimentales, trimetoprim-sulfametoxazol
(TMP) y dapsona/pirimetamina (DP) versus un tratamiento estándar
con pentamidina en aerosol (AP). Los resultados de las comparaciones directas
se muestran en la Tabla 1. TMP fue mejor que AP, DP no es diferente a AP,
y TMP es mejor que DP. Los odds ratio se calcularon usando el nuevo método
para comparaciones indirectas entre TMP, DP, y AP. La Figura 1 muestra
los tramos del diagrama para cada uno de lo tratamientos TMP, DP y AP.
En conjunto, apareció neumonía por P carinii en 5.5% (IC
95% 4.4 a 6.7%) de 1484 pacientes que tomaban TMP, 9.0% (7.6 a 10.4%) de
1547 pacientes tomando DP y 9.9% (8.3 a 11.5%) de 1331 pacientes tomando
AP.
Tabla 1: Información sobre neumonía por P carinii tras comparaciones aleatorizadas directas e indirectas de TMP, DP y AP |
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Comparación
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TMP vs AP
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(4.0) |
(12.3) |
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DP vs AP
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(7.0) |
(8.1) |
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TMP vs DP
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(7.1) |
(10.9) |
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Figura 1: Porcentaje de neumonías por P Carinii con AP, TMP y DP en ensayos clínicos directos e indirectos |
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Los autores invirtieron
mucho tiempo preocupándose sobre si los estudios de comparaciones
directas diferían de los otros, debido a que, por ejemplo, presentaban
tamaños muestrales superiores. La mayoría de los estudios
eran de pequeño tamaño y con pocos eventos, algunos con ninguno.
La comparación indirecta, la comparación directa , y una
representación gráfica sencilla de un diagrama de datos muestran
la misma conclusión, que en eficacia el TMP es superior.
2 Nuevos antipsicóticos para la esquizofrenia [2] Este tema es
bastante más difícil. Para empezar, la eficacia de ensayos
sobre esquizofrenia se mide utilizando diferentes escalas, y tan sólo
unas pocas de ellas tienen sentido o son interpretables en la práctica
clínica diaria. Como consecuencia, una variable resultado como el
abandono (por efectos adversos o falta de eficacia) es la determinación
más usada. Después surge la duda de la dosificación
y de utilizar los nuevos o los viejos antipsicóticos. Las dosis
son ajustadas, aunque pueden usarse dosis fijas, algunas de las cuales
son menos efectivas que las dosis fijas de los viejos antipsicóticos.
Y existen más cuestiones que convierten este tema en complicado.
De todas maneras, el hecho es que entre risperidona y olanzapina, las cuales
han sido comparadas con haloperidol en un número importante de ensayos,
se encontró una comparación directa. La Tabla 2 muestra datos
sobre los abandonos debido a falta de eficacia.
Tabla 2: Abandono por falta de eficacia en comparaciones aleatorizadas de risperidona, olanzapina y haloperidol |
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Comparación
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Risperidona v haloperidol
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(14) |
(17) |
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Olanzapina v haloperidol
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(20) |
(30) |
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Risperidona v olanzapina
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(14) |
(17) |
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En la comparación
directa de este resultado, la risperidona demostró ser peor que
el haloperidol, mientras que la olanzapina sí demostró estar
por encima. No se encontró diferencia en la comparación directa.
Una dificultad fue la tasa de abandono de tratamientos por falta de eficacia
del haloperidol en los estudios con olanzapina era mayor que en los estudios
con risperidona.
Un representación
gráfica de los datos de todos los tratamientos (Figura 2) enfatiza
la dependencia de algunos ensayos de mayor tamaño. En conjunto,
los abandonos por falta de eficacia ocurrieron en el 14% (13 a 16%) de
1745 pacientes con risperidona, 20% (18 a 22%) de 2027 pacientes con olanzapina
y 26% (23 a 28%) de pacientes con haloperidol.
Figura 2: Porcentaje de abandonos debido a la falta de eficacia en la aleatorización de comparaciones entre risperidona, olanzapina y haloperidol |
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Esta revisión
[2] concluye que las comparaciones tanto directas como indirectas dan siempre
la misma respuesta. Esto es puede ser lo correcto. ¿Es la olanzapina
mejor que la risperidona? Esto es más difícil de determinar,
aunque si en este ejemplo se hubiese utilizado el uso del fármaco
anticolinérgico como variable resultado, se habría demostrado
que es más utilizado con la risperidona que con la olanzapina.
3 Paracetamol y codeína [3] Ahora nos encontramos
ante una evaluación diferente de comparaciones indirectas, usando
la combinación de 1000 mg de paracetamol más 60 mg de codeína.
Esta combinación parece tener un NNT pequeño (bueno) en ensayos
de alta calidad que evalúan el dolor agudo, pero solo disponemos
de tres estudios con menos de 200 pacientes, y sólo 114 de ellos
tomaron paracetamol y codeína. ¿Cómo pueden solventarse
los resultados? Una manera es buscar otros estudios que traten sobre combinaciones
de paracetamol/codeína en emplazamientos similares (Tabla 3). Demostrar
una relación dosis-respuesta ayuda, y conseguimos una dosis-respuesta
similar si miramos el diagrama de ábaco (Figura 3) de todos los
ensayos clínico controlados con placebo.
Tabla 3: Comparación de diferentes combinaciones de paracetamol y codeína con placebo en estudios de dolor agudo, con resultados de al menos un alivio del dolor del 50% tras 4-6 horas |
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Comparación
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1000 mg + 60 mg
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(57) |
(11) |
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600/650 mg + 60 mg
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(48) |
(19) |
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300 mg + 30 mg
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(26) |
(9) |
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Figura 3: Porcentaje con resultado de al menos alivio del dolor de un 50% tras 4-6 horas para placebo, paracetamol 300 + codeína 30, paracetamol 600 + codeína 60 y paracetamol 1000 + codeína 60 |
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Otras cosas que podrían hacerse sería incluir una valoración de la exactitud a la que podemos llegar con este nivel de eficacia y entre los datos (confianza del 92% de estar dentro del ±0.5 del verdadero NNT). Necesitaríamos datos de 100 pacientes más para tener un nivel de confianza de al menos 95%. En tres estudios con grupo control encontramos información sobre otros 117 pacientes que recibieron paracetamol/codeína a las dosis que nos interesan, y presentan la misma tasa de alivio de dolor. En otros seis ensayos omitidos en este meta-análisis, debido más a problemas técnicos con las escalas de medida que con temas de diseño que pudiesen conducir a sesgo, la combinación de paracetamol y codeína resultó ser mejor que el placebo o el tratamiento a comparar en al menos una variable resultado. Por lo tanto, los datos que faltan en los estudios indirectos pueden suplementarse con una considerable información de otros estudios de alta calidad. Comentario Las comparaciones
indirectas suelen causar los mayores problemas y discusiones. La conclusión
es que no hay duda de que la mayor cantidad información es la que
proviene de los ensayos clínicos de grandes muestras y bien diseñados,
que utilizan variables resultado válidas, y que se realizan de un
modo que da sentido a la práctica clínica. En la mayoría
de los casos es como si pidiéramos la luna.
Cuando necesitamos tomar decisiones basándonos en la información que tenemos, no hay más remedio que mirar las comparaciones indirectas. Una regla sencilla consiste en tener en cuenta que nunca debe quedar comprometida la calidad. Los datos que se obtienen de los ensayos que están sesgados debido a errores en el diseño no nos ayudan, e incluso pueden conducirnos a conclusiones erróneas. Por lo tanto, debemos utilizar aquellos resultados que tengan sentido. Y necesitamos suficientes pacientes y eventos para superar los efectos del azar. Después de todo esto, es cuando nos quedamos a solas y los cálculos indirectos de odds ratio pueden ser útiles [1] en algunas circunstancias. Los diagramas de ábaco que representan los diferentes estudios pueden ser útiles, pero tienen el inconveniente de perder la ventaja de la aleatorización a no ser que exista una homogeneidad excelente (e incluso entonces hay que utilizarlos con cuidado hasta no contar con más información). Bibliografía:
Traducido
por Ana González González. Medico de familia. Getafe ( Madrid)
url
original http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band96/b96-5.html
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artículo previo en este número