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Narcolepsia familiar

D. Ezpeleta, R. Peraita-Adrados*

Servicio de Neurología: Hospital "Mútua de Terrassa", Terrassa, Barcelona;
*Unidad de Sueño y Epilepsia, Hospital General Universitario "Gregorio Marañón", Madrid


Este artículo es una adaptación de la referencia "D. Ezpeleta, R. Peraita-Adrados. Narcolepsia familiar. Vigilia-Sueño 1998; 10 (Suppl.): S33-S37", que también se puede encontrar a texto completo en la página de la Revista Vigilia-Sueño.

 

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Resumen

El síndrome narcolepsia-cataplejia es una enfermedad generalmente esporádica. Sin embargo, un porcentaje variable de los casos se agrupan en familias de al menos dos narcolépticos, del 5% al 10% si se consideran todos los familiares y del 2% al 5% si se incluyen únicamente los de primer grado. La existencia de un paciente en la familia aumentaría el riesgo de sus parientes para sufrir la enfermedad. Los datos derivados del estudio de los casos familiares apoyan la hipótesis de un origen multifactorial, con un substrato genético con al menos dos genes implicados, uno relacionado con el sistema HLA y otro independiente del complejo mayor de histocompatibilidad, pero con gran influencia de factores ambientales no genéticos.

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Abstract

The narcolepsy-cataplexy syndrome is a condition generally sporadic in origin. However, a variable percentage of cases are clustered in families of, at least, two narcoleptics, 5% to 10% if all relatives are considered, and 2% to 5% if only first degree relatives are included. If a patient in the family is affected, the risk of the relatives to develop the condition increases. Data arising from the study of familial cases sustain the hypothesis of a multifactorial aetiology, with a genetic ground including at least two genes, one related with the HLA system and a second independent of the mayor histocompatibility complex, but very influenced by environmental and non-genetic factors.

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Introducción

Ya en 1877, en la primera descripción de la enfermedad, Westphal intuyó el carácter familiar de la narcolepsia, pues la madre de su paciente padecía los mismos problemas que el hijo (1). En 1983, Honda et. al comunicaron la asociación de esta enfermedad con el sistema de histocompatibilidad HLA, la más estrecha asociación HLA-enfermedad conocida (2), comenzándose una intensa investigación fundamentada en la hipótesis genética de la narcolepsia. Los estudios posteriores mostraron la estrecha asociación de la narcolepsia con el haplotipo DR2,DQ1 (3-5), y más concretamente con el marcador HLA DQB1*0602 (6,7). Sin embargo, en la actualidad, la causa de este padecimiento sigue sin conocerse. Pese a que la enfermedad no parece obedecer a las leyes mendelianas simples, el estudio de los modelos familiares de la narcolepsia es una aproximación muy interesante a su patogenia, dado que permite identificar los loci de susceptibilidad genética y, por lo tanto, centrar las investigaciones en diversos genes candidatos.

Tras el caso promotor de Westphal, los trabajos publicados sobre probandos en los que uno o varios familiares también padecían narcolepsia o alguno de sus síntomas, en especial somnolencia diurna excesiva (SDE), han sido numerosos. Sin embargo, los datos no son unánimes, pues el porcentaje de casos familiares varía entre el 5% y el 50% de todos los casos de cada serie. Esta variación en la frecuencia de probandos con una historia de narcolepsia familiar en las series publicadas seguramente se debe al uso de criterios diagnósticos de narcolepsia diferentes y a la probable inclusión de sujetos sin cataplejia, con síndrome de apnea del sueño, enfermedad que no se describió hasta principios de 1970, e hipersomnia idiopática y síndrome de movimientos periódicos de las piernas, enfermedades éstas con alta tasa de afectación familiar. Se han propuesto unos criterios diagnósticos de narcolepsia más estrictos que son: (A) accesos de sueño o siestas recurrentes durante el día, o ambos (RENLS: recurrent daytime naps and/or lapses into sleep), de frecuencia prácticamente diaria y de una duración de, al menos, 6 meses; (B) Confirmación clínica de cataplejia en un paciente que cumpla el criterio anterior (8). Para poder diagnosticar a un paciente de síndrome de narcolepsia-cataplejia se deben cumplir ambos criterios. Estos criterios, aunque no contemplen a pacientes que en un futuro pueden sufrir cataplejia, facilitan enormemente la interpretación de los estudios en poblaciones y familias de narcolépticos (9,10).

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Estudios en familias

Disponemos de dos herramientas principales para la realización de estudios poblacionales y familiares; la epidemiología genética y la genética molecular. La primera estudia la concentración familiar de casos, incluyendo el riesgo relativo de cada pariente de primer grado, la fenomenología clínica, el estudio de gemelos monocigóticos y el análisis de segregación de los pedigríes, dirigido a obtener un modelo de patrón hereditario de la enfermedad. Los análisis moleculares genéticos pretenden explicar esto último, aclarar la causa de la enfermedad y definirla mejor. El principal inconveniente de este tipo de estudios es que requieren un gran número de pacientes y familias para obtener resultados válidos. Otros obstáculos competen a la interpretación de los resultados, debido a las diferencias en los criterios diagnósticos utilizados y a las variaciones interraciales de las muestras utilizadas.

Krabbe y Magnussen comunicaron una serie de 19 familias en las que se detectaron 54 narcolépticos (11). En una serie de 400 pacientes, Yoss y Daly encontraron un 10% de casos familiares, proponiendo un modo de herencia autosómico dominante de gran penetrancia (12). Nevsimalova-Bruhova y Roth describieron una serie de 85 narcolépticos con una proporción de casos familiares del 32,9%, proponiendo una predisposición genética para padecer trastornos relacionados con el sueño MOR (13). En la serie de Kessler et al., un 9,2% de los familiares de primer grado padecían narcolepsia o SDE (14). Estos autores sugirieron un modelo patogénico multifactorial en vez de un modo de transmisión hereditaria autosómica o dominante simple. Sin embargo, Baraitser y Parkes abogaron por una hipótesis de transmisión autosómica dominante con penetrancia incompleta, según su estudio de las familias de 50 narcolépticos (15). Esta heterogeneidad no es exclusiva de las diferentes series estudiadas. Singh et al. demostraron tal variabilidad en el ámbito genético, tras comunicar el caso de un paciente narcoléptico DR2 positivo con un hermano, también narcoléptico, pero DR2 negativo, así como otra familia con dos miembros narcolépticos DR2 negativos (16). Por su parte, Douglas et al. informaron de dos gemelos ambos DR2 negativos (17).

Como ya se ha dicho, uno de los factores que pueden explicar en parte estas diferencias tan grandes que hay en las familias estudiadas, además del pequeño tamaño de algunas de las series, inherente a la relativa infrecuencia de la enfermedad, es la definición fenotípica de narcolepsia considerada por los diversos autores. A medida que las series estudiadas son mayores y los criterios diagnósticos del síndrome son más estrictos, los datos respecto a la frecuencia de casos familiares tienden a ser más uniformes. Honda comunicó, tras estudiar clínicamente a 419 narcolépticos, que el 4,3% de los probandos tenían parientes de primer grado que padecían narcolepsia o hipersomnia esencial (18), siendo esta última un padecimiento caracterizado por SDE prácticamente diaria durante al menos 6 meses, ausencia de cataplejia y de causa desconocida (19). En una serie de 334 casos clínica y polisomnográficamente investigados por Guilleminault et al., se calculó que el 6% de los casos eran familiares y que el 40% tenían algún miembro de la familia con SDE sin cataplejia cuyas causas eran variadas: síndrome de apnea obstructiva durante el sueño, síndrome de movimientos periódicos de las piernas, hipersomnia aislada o idiopática, o ausencia de SDE en el test de latencias múltiples (20).

Nevsimalova et al., estudiando 153 probandos narcolépticos, detectaron que el 24,8% tenía una incidencia familiar de SDE y el 9,8% antecedentes de al menos un caso de narcolepsia en su familia, 2,28% si el familiar era de primer grado y 1,20% si se tiene sólo en cuenta los casos clínicamente confirmados (21). Lo más interesante de este trabajo es el estudio genético de 6 familias afectadas. Se realizó tipaje y oligotipaje HLA a 41 sujetos, 12 con narcolepsia-cataplejia, 7 con sólo SDE, 2 con apnea del sueño y 20 parientes sanos. Seis de los 7 sujetos con SDE poseían los determinantes de susceptibilidad HLA DR2 y DQB1*0602, presentes sólo en 8 de los 12 narcolépticos. El riesgo calculado para tener narcolepsia es de 40 a 115 veces -según el rango de prevalencia en la población checa- mayor en los familiares de primer grado respecto a la población general, un valor similar al de otros estudios realizados en Norteamérica, Japón y Francia (20,22,23). Concluyen diciendo que sus hallazgos apoyan la hipótesis de que existe una base genética común en la narcolepsia asociada a cataplejia y en las formas "monosintomáticas" (24) de la enfermedad, y se sugiere la existencia de factores de susceptibilidad para narcolepsia no asociados al complejo mayor de histocompatibilidad.

En este sentido, se debe considerar aquí que no se han encontrado diferencias entre las secuencias de nucleótidos de los alelos HLA DR y DQ de los narcolépticos respecto a los controles sanos (6,7,25,26), lo que unido al hecho de que del 8% al 30% de la población general posee el marcador DQB1*0602 y a la alta frecuencia de ausencia del marcador DR2 en múltiples familias con narcolepsia (20,21), son datos que apoyan claramente la existencia de otros factores responsables, genéticos o no.

Si aceptamos la existencia de formas incompletas de narcolepsia, entendiendo como tales aquéllas que no han sufrido ningún ataque de cataplejia (27,28), se puede considerar a la enfermedad como un continuo de formas fenotípicas con un mismo determinante genético. Con la intención de precisar el concepto de narcolepsia, Billiard et al. centraron su interés en sujetos con narcolepsia completa (8,18,29) y sujetos sólo con RENLS, el síntoma inicial de la narcolepsia. En un estudio con 188 probandos narcolépticos no emparentados, comunicaron una frecuencia de casos familiares del 7,44%, siendo del 12,23% los casos con historia familiar de sólo accesos de sueño o siestas recurrentes durante el día, o ambos (23). El riesgo calculado para tener narcolepsia es 40,7 veces mayor en los familiares de primer grado respecto a la población general. No se encontraron diferencias clínicas, polisomnográficas ni cigóticas entre estos dos grupos, ni aun comparándolos con el resto de probandos sin ningún tipo de antecedente familiar, por lo que concluyen diciendo que existe un componente genético común en la narcolepsia con cataplejia y en los afectados de RENLS. Según estos autores, si se incluye a los casos con RENLS en el espectro de la narcolepsia, el riesgo relativo para padecer la enfermedad de los parientes de primer grado se acerca al riesgo esperado según modelos de herencia simple. Recalcan una tendencia a favor de la madre respecto al padre para transmitir la enfermedad, es decir, un modo de transmisión ligado al cromosoma X (Figura 1).


Figura 1. Árbol genealógico de una familia con dos casos de narcolepsia. El propósitus y su hermano mayor tienen el haplotipo HLA DR15,DQB1*0602. Otros familiares (madre, una hermana y tres hijos) tienen el mismo haplotipo pero no padecen la enfermedad. Leyendas: a: DR4,DQB1*0302; b: DR13; c: DR15,DQB1*0602; d: DR1,DQB1*0501; g: DR3; h: DR14. Modificada de Billiard et al. (40).

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Estudios en gemelos narcolépticos

En los primeros estudios que se realizaron con gemelos monocigóticos se concluyó que existía una concordancia para la narcolepsia (30,31). Sin embargo, las objeciones a estos estudios son varias, pues en el primero, los síntomas eran atípicos y no se realizó estudio polisomnográfico y en el segundo, uno de los casos tenía un diagnóstico dudoso. Posteriormente se comunicó la única pareja de gemelos narcolépticos bien estudiados con concordancia clínica y genética, aunque ambos eran DR2 negativos (17). El resto de estudios en gemelos no han demostrado una concordancia para esta enfermedad (20,32-37). Estos datos sugieren la posible influencia de factores ambientales no-genéticos para desarrollar la enfermedad, como infecciones virales o transgresiones del ritmo de vigilia-sueño, y ayudaría a comprender, en parte, las diferencias fenotípicas entre los narcolépticos.

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Patrones hereditarios propuestos

Se han planteado los siguientes modelos de transmisión hereditaria de la narcolepsia: transmisión autosómica dominante simple con penetrancia incompleta (11,12,15), transmisión dominante o según un modelo aditivo (38), transmisión multifactorial (13,20) y herencia multifactorial con dos umbrales, habiendo una predisposición gradual para sufrir desde SDE hasta síndrome narcolepsia-cataplejia (14,22). Según Nevsimalova et al. (21), estos dos modelos de herencia multifactorial considerarían la presencia de factores exógenos y ambientales. Billiard et al. sugieren pero no afirman un modelo de transmisión ligado al cromosoma X (23).

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Conclusiones

La narcolepsia es una enfermedad de causa desconocida, cuya incidencia es más frecuentemente esporádica, aunque un porcentaje variable de los casos se agrupan en familias de al menos dos narcolépticos, entre el 5% y el 10% si se consideran todos los familiares y entre el 2% y el 5% si se incluyen unicamente los de primer grado. La existencia de un paciente en la familia aumentaría el riesgo de sus parientes para sufrir la enfermedad, y posiblemente también para padecer RENLS aislado. La relación entre genotipo y fenotipo en estos pacientes no es tan estrecha como se creía, pudiendo existir un continuo entre formas fenotípicas con similares determinantes genéticos. Los datos que se derivan del estudio de los casos familiares apoyan la hipótesis de que la causa de la narcolepsia es multifactorial (20,39), con una base genética que incluiría al menos dos genes, uno relacionado con el sistema HLA y otro independiente del complejo mayor de histocompatibilidad, pero con una gran influencia de factores ambientales no genéticos.

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Agradecimientos

Al Profesor Michel Billiard, por su cortesía al autorizarnos la utilización de su figura. A la Revista Vigilia-Sueño por facilitar su permiso para publicar esta versión electrónica.

 


Junio de 1998, David Ezpeleta


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