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Aspectos genéticos del
síndrome narcolepsia-cataplejía

D. Ezpeleta, R. Peraita-Adrados*

Servicio de Neurología: Hospital "Mútua de Terrassa", Terrassa, Barcelona;
*Unidad de Sueño y Epilepsia, Hospital General Universitario "Gregorio Marañón", Madrid


Este artículo es una adaptación y actualización de la referencia "D. Ezpeleta, R. Peraita-Adrados. Aspectos genéticos del síndrome narcolepsia-cataplejia. Vigilia-Sueño 1998; 10 (Suppl.): S21-S28", que también está disponible a texto completo en la página de la Revista Vigilia-Sueño.

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Resumen

El carácter genético de la narcolepsia ya se intuyó desde la primera observación de Westphal en 1877. Tras el descubrimiento de su asociación con el haplotipo HLA DR2,DQ1, han sido muchas las investigaciones encaminadas a dilucidar una relación etiopatogénica. Se ha demostrado que el alelo DQB1*0602 es un marcador más sensible de narcolepsia que el DRB1*1501, y parece que se asocia a la presencia y gravedad de la cataplejia, pero no a la intensidad de la hipersomnia. Sin embargo, la verdadera causa de la enfermedad todavía no se conoce, pensándose que deben existir otros factores genéticos ajenos al complejo mayor de histocompatibilidad y ciertos factores ambientales en su fisiopatología. Tampoco se ha podido confirmar ningún signo inflamatorio en los pacientes que indique una etiopatogenia autoinmune o disinmune, pese a ser la enfermedad con la relación más estrecha conocida con el sistema HLA. Dos hipótesis pueden explicar la relación del síndrome con su haplotipo de susceptibilidad: o existe un proceso autoinmune circunscrito al cerebro todavía no demostrado, o bien un gen no inmunológico en desequilibrio de ligamiento con ese locus HLA es el que provoca la susceptibilidad para sufrir narcolepsia-cataplejia.

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Abstract

The genetic character of narcolepsy was suspected from the first Westphal's record in 1877. After the finding of its association with the HLA DR2,DQ1 haplotype, many investigations are carried out to determine an etiopathogenic relationship. Is known that the DQB1*0602 allele is a more sensible marker for narcolepsy than the DRB1*1501 is, and seems to be associated with the apparition and severity of cataplexy, but not with the intensity of hypersomnia. Nevertheless, the real cause of the condition remains unknown, and is thought that several factors, unrelated with the major histocompatibility complex, must exist. There is not evidence of inflammatory signs in the patients pointing out an autoimmune or disimmune aetiology, although is the disease with the stronger relationship with the HLA system. Two hypothesis could explain the association of the syndrome with its haplotype of susceptibility: either exists an autoimmune process restricted to the brain still not demonstrated, or a non-immunologic gen in linkage disequilibrium with that HLA locus provokes the susceptibility to suffer narcolepsy-cataplexy.

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Introducción

El carácter genético de la narcolepsia ya se intuyó desde la primera observación de Westphal en 1877, pues la madre de su paciente padecía los mismos problemas que el hijo (1). Gelineau, tres años después, consideró a la asociación de accesos de sueño irresistible y caídas (síntoma de su paciente que Gelineau denominó astasias) como una enfermedad específica (2). Desde entonces se han publicado numerosas series que atestiguan la tendencia a la agrupación familiar de esta enfermedad. Es a partir de 1975, tras el descubrimiento de un modelo de narcolepsia en los perros (3,4), cuando comienza la verdadera etapa de investigaciones sobre los aspectos genéticos de la enfermedad, tanto en su vertiente genética pura como en el análisis de árboles familiares. Se demostró la estrecha asociación de la narcolepsia con el HLA (5), después con el haplotipo HLA DR2,DQ1 (6-8) y finalmente con el marcador HLA DQB1*0602 (9,10), aunque nunca se ha podido verificar que esta enfermedad tenga un comportamiento fisiopatológico similar al de las enfermedades autoinmunes clásicas, pese a que éstas se asocien menos al HLA que la propia narcolepsia. La verdadera causa de la enfermedad sigue sin conocerse, y se piensa que deben existir otros factores genéticos ajenos al complejo mayor de histocompatibilidad en su base fisiopatológica, así como factores ambientales que determinen sus variantes fenotípicas.

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El sistema HLA

Creemos necesario hacer un breve recordatorio acerca del concepto, localización y función del sistema HLA, para comprender mejor sus posibles implicaciones en la fisiopatología de la narcolepsia.

El sistema HLA (Human Leukocyte Antigen) se compone de varios genes alojados en el brazo corto del cromosoma 6 que codifican los aloantígenos que se expresan en la superficie de las células implicadas en el rechazo de transplantes heterólogos; por ello se les conoce como genes y antígenos de histocompatibidad. El término "complejo mayor de histocompatibilidad" se refiere a los genes y a las proteínas que codifican de esta región cromosómica.

Este sistema HLA (término internacionalmente aceptado para denominar al complejo mayor de histocompatibilidad de los humanos) está, a su vez, formado por tres regiones que producen moléculas específicas. Las moléculas de clase-I se expresan en prácticamente todas las células y se producen en tres loci, HLA-A, HLA-B y HLA-C. Las moléculas de clase-II sólo se expresan en los linfocitos-B, linfocitos-T activados y en algunos monocitos, y se componen de dos cadenas (a y b ) polipeptídicas que son el producto de varios genes estrechamente relacionados que, en conjunto, se conoce como región HLA-D. Las moléculas de clase-III son, entre otras, los factores B, C2 y C4 del complemento; por eso, se conoce como complotipo a un determinado haplotipo de moléculas de clase-III. Por otra parte, también se alojan dentro del sistema HLA de clase III los genes de otras proteínas relacionadas o no con la inmunidad, como el TNFa , TNFb y Hsp70 (Figura 1).


Figura 1. Complejo mayor de histocompatibilidad o complejo HLA, localizado en el brazo corto del cromosoma 6. Del centrómero al telómero el sistema HLA consta de los loci de los genes de clase II, III y I. El sistema HLA de clase II comprende tres familias principales de genes, DP, DQ y DR, que codifican para los antígenos de histocompatibilidad HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, así como otros genes de función mal conocida. El sistema HLA de clase III comprende los genes C2, C4B, C4A y Bf, entre otros, que codifican para ciertas proteínas del complemento. El sistema HLA de clase I se compone de los genes B, C y A, y otros de función desconocida, que codifican para sus correspondientes moléculas HLA B, HLA C y HLA A. Modificada de Billiard et al. (18).

 

Se han identificado varios subtipos de moléculas de clase-II. Los primeros que se reconocieron fueron los antígenos DR y posteriormente los DQ y DP, cuyos genes se alojan en subrregiones homónimas del cromosoma 6. Los genes A codifican las cadenas a y los genes B las cadenas b . La denominación de los diferentes genes sigue esta nomenclatura; por ejemplo, el gen DRB1 es uno de los 9 subtipos de genes DRB y codifica un determinado tipo de cadena b . Se ha establecido la identidad individual de cada uno de estos subtipos, y se conoce la secuencia de nucleótidos de cada una de sus respectivas cadenas.

Los genes HLA de clase-II se caracterizan por su gran polimorfismo, dado que se trata de un sistema poligénico y polialélico. Otras de sus propiedades son la transmisión codominante y la expresividad completa. Por serología, se han identificado 24 antígenos DR, 9 DQ y 6 DP, pero gracias al uso de herramientas genéticas de mayor definición, el número de alelos conocidos es mucho mayor. Todos estos genes presentan una gran homología en su secuencia de nucleótidos, y sus regiones hipervariables pueden diferenciarse en tan sólo un nucleótido.

Mientras que los linfocitos-B y los linfocitos-T activados expresan los tres subtipos de moléculas de clase-II, los antígenos DQ sólo se expresan en el 10% a 40% de los monocitos, los cuales sí expresan los antígenos DR y DP en su totalidad. Estos antígenos participan en la presentación de moléculas antigénicas extrañas al organismo, pero también en el reconocimiento de moléculas propias; no en vano, los antígenos HLA de clase-II están implicados en diversas enfermedades autoinmunes y disinmunes. Paradójicamente, y aunque la narcolepsia sea la enfermedad con la mayor relación conocida con el sistema HLA, no se ha conseguido hasta la fecha demostrar ninguna prueba definitiva sobre la participación de la inmunidad en su fisiopatología.

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Narcolepsia animal

En 1975, tras las primeras descripciones de narcolepsia en perros y gatos (3,4) se estableció, en la Universidad de Stanford, una colonia de perros labrador y doberman narcolépticos. Se disponía ya de un excelente modelo animal de narcolepsia y comenzaron las investigaciones sobre la fisiopatología y genética de la narcolepsia, llegándose 10 años después al descubrimiento de su relación con el haplotipo HLA DR2,DQ1 (6-8).

Los estudios genéticos en el modelo canino de narcolepsia se llevaron a cabo mediante el cruzamiento de diferentes razas, siendo los labrador y los doberman los únicos cuyos cachorros desarrollan la enfermedad, según un modelo autosómico recesivo. La narcolepsia canina se caracteriza por ataques de cataplejia y, en menor grado, por somnolencia excesiva. Los cachorros padecen cataplejia antes de los 4 meses de vida (11). Sin embargo, la narcolepsia canina no parece asociarse al sistema homólogo DLA (Dog Leukocyte Antigen), sino a un gen autosómico recesivo con penetrancia completa (12) denominado más tarde canarc-1 (13), de gran homología con el gen humano de la cadena m de las inmunoglobulinas (14,15). No se ha demostrado la asociación de esta región genómica humana con la narcolepsia (16). Otro animal en el que se han descrito casos familiares de narcolepsia es el caballo miniatura (17).

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Narcolepsia y autoinmunidad

Se ha verificado una asociación del antígeno DR2 con las siguientes enfermedades: lupus eritematoso sistémico en japoneses, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis múltiple, síndrome de Goodpasture, nefropatía IgA en caucasianos, uveítis intermedia y, por supuesto, narcolepsia; sin embargo, es esta última la única en la que no se han demostrado estigmas biológicos inflamatorios, presentes en mayor o menor medida en el resto de las enfermedades. Pese a la estrecha relación de la narcolepsia con el sistema HLA, la presencia de antígenos HLA DR2 en el cerebro humano y las características autoinmunes de muchas enfermedades asociadas al HLA, todas las investigaciones llevadas a cabo para demostrar la hipótesis autoinmune de la narcolepsia han sido vanas.

Siguiendo a Billiard et al. (18) se pueden plantear dos hipótesis no excluyentes entre sí sobre la relación de la narcolepsia con el haplotipo DR2,DQ1: o bien existe un críptico proceso autoinmune subyacente en la fisiopatología de la enfermedad aún no descrito (por ejemplo, sutilmente circunscrito al cerebro), o bien un gen no inmunológico que se encuentra en desequilibrio de ligamiento con ese locus HLA es el que realmente induce la susceptibilidad para sufrir narcolepsia.

El único hecho a favor de la primera hipótesis es que la mayoría de las enfermedades asociadas al sistema HLA, y más aún las asociadas al HLA DR2, presentan signos inflamatorios demostrables con las técnicas de diagnóstico actuales, y no se puede descartar que la narcolepsia no los tenga (19,20), dado que podría tratarse de una exquisita afectación autoinmune o disinmune no demostrada de la glía o de los neurorreceptores centrales. El estudio de la inmunidad humoral y celular en sangre periférica de los narcolépticos no ha revelado aparentes alteraciones (21-23), y tampoco se han demostrado alteraciones inmunológicas intratecales (24,25). Roushdy et al. estudiaron un caso de narcolepsia DR2 negativa con una mutación en el segundo exón del alelo DRB1, originando un nuevo alelo del grupo DR8 (26). Comentan que el producto proteico del alelo mutado podría tener implicaciones sobre el sistema inmune.

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Narcolepsia y sistema HLA

Honda et al. fueron los primeros que comunicaron la asociación de la narcolepsia con el sistema HLA, concretamente con el antígeno Bw35 (5). Un año después, en 1984, Seignalet y Billiard mencionaron una posible asociación con el antígeno HLA B7 en pacientes caucasianos (27). Posteriomente se describió la asociación entre la narcolepsia y el haplotipo DR2,DQ1 (6-8). Estos dos alelos están en desequilibrio de ligamiento con el antígeno Bw35 en la población oriental y con el B7 en la caucasiana, es decir, éstos últimos aparecen asociados al haplotipo DR2,DQ1 con más frecuencia de la que cabría esperar por los sobrecruzamientos estocásticos durante la primera fase de la meiosis, y de ahí su mayor frecuencia de aparición en los pacientes narcolépticos.

Con el desarrollo de anticuerpos más específicos se pudo discriminar dos subtipos del antígeno DR2, el DR15 y el DR 16, y también del antígeno DQ1, el DQ5 y el DQ6 (utilizando la nomencaltura de la Organización Mundial de la Salud de 1989). Se suele hablar de forma indistinta de DR2,DQ1 y DR15,DQ6, aunque se comprende que la segunda es una forma más específica de la primera. Hasta hace unos años, las moléculas HLA se detectaban serológicamente, mediante antisueros o anticuerpos monoclonales, pero los avances en genética molecular han propiciado un conocimiento más profundo de los aspectos genéticos de la narcolepsia relacionados con el HLA (18). La hibridación de secuencias específicas de oligonucleótidos (oligotipaje) con material genético amplificado por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ha permitido conocer que los antígenos HLA DR2 y DQ1 (DR15 y DQ6) se corresponden con los alelos DRB1*1501, DRB5*0101, DQA1*0102 y DQB1*0602 de los sujetos narcolépticos. Por otra parte, usando el análisis del polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP) se demostró la ausencia de diferencias genéticas entre los narcolépticos y los controles sanos con similares antígenos HLA-D (28,29). Las técnicas de secuenciación de nucleótidos tampoco han podido establecer diferencia alguna entre los diversos genes DR y DQ implicados en los narcolépticos respecto a los controles sanos DR15 y DQ6 (30,31), con excepción del caso de Roushdy et al. (26).

Debido a las diferencias interétnicas en el grado de desequilibrio de ligamiento de los loci DR y DQ, la asociación de los antígenos DR2 y DQ1 (y de sus alelos más específicos) con la narcolepsia varía en las diferentes razas. Prácticamente el 100% de los pacientes japoneses tienen el haplotipo DR2,DQ1 (32,33), que sólo está presente en el 60% de los negros americanos narcolépticos. Esta asociación también se ha demostrado en los pacientes caucasianos (en Norteamérica y en Europa Occidental), en el 95% a 98% de todos los casos (6,9,34-37). Después, se ha constatado en todas etnias que el alelo DQB1*0602 es un marcador más sensible de narcolepsia que el DRB1*1501 (9,10,38-42). Sólo el 60% de los norteamericanos de origen africano son DRB1*1501 (frente al 96%-98% de caucasianos), mientras que el 100% son DQB1*0602 (10). Tales observaciones confirman una localización de la susceptibilidad a la enfermedad en la región DQ más que en la región DR (43).

Las ulteriores investigaciones efectuadas sobre las implicaciones clínicas del HLA DQB1*0602 han originado interesantes conclusiones. Mignot et al. (40), en un estudio de 509 pacientes narcolépticos con y sin cataplejia, según criterios de la ICSD (44), han observado que el DQB1*0602 es un marcador asociado con la presencia, síntomas típicos e intensidad de la cataplejia, y que la frecuencia de aparición de este marcador disminuye paralelamente a la menor intensidad de la cataplejia y más aún si ésta no se presenta. Sin embargo, en los pacientes con cataplejia leve, atípica o ausente, la frecuencia de aparción del alelo DQB1*0602 es significativamente mayor (40-60%) que los controles étnicamente pareados (24%). Respecto al subgrupo DQB1*0602 negativo, no encuentran ninguna asociación secundaria con el HLA, sugiriendo que puede tratarse de una población de narcolépticos con un mecanismo etiológico diferente. Concluyen diciendo que sus resultados pueden explicarse por un aumento de la heterogeneidad de la enfermedad en el grupo sin cataplejia o por un efecto directo del HLA DQB1*0602 en la expresión clínica del síndrome narcoléptico. En una reciente publicación, Pelin et al. (41), han comunicado en otro estudio realizado con la cohorte anterior, comparando a los pacientes DQB1*0602 positivos homocigotos con los heretocigotos, que la homocigosidad para el alelo DQB1*0602 aumenta la susceptibilidad para la hipersomnia pero no su gravedad. Recientemente, Mignot et al. han evaluado las frecuencias de aparición de alelos no-DQB1*0602 (68), encontrando que DQB1*0301 se comporta como un marcador de susceptibilidad en heterocigosis con DQB1*0602.

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Narcolepsia familiar

La incidencia de la narcolepsia es generalmente esporádica, aunque un porcentaje variable de los casos se agrupan en familias de al menos dos narcolépticos, entre el 5% y el 10% si se consideran todos los familiares y entre el 2% y el 5% si se incluyen unicamente los de primer grado. La existencia de un paciente en la familia aumentaría el riesgo de sus parientes de primer grado para sufrir la enfermedad unas 40 veces. Los datos que se desprenden del estudio de los casos familiares apoyan la hipótesis de que la causa de la narcolepsia es multifactorial (45,46), con una base genética que incluiría al menos dos genes, uno relacionado con el sistema HLA y otro independiente del complejo mayor de histocompatibilidad, pero con una gran influencia de factores ambientales no genéticos. Remitimos al lector al artículo sobre narcolepsia familiar en esta misma web para ampliar información.

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Narcolepsia HLA DR2 negativa

El único grupo de estudio que ha encontrado un asociación entre el HLA DR2 y la enfermedad en el 100% de los casos ha sido el japonés (31,47,48). Esta categórica cifra se debe, sin duda, a la pureza de los criterios clínicos utilizados y a las peculiaridades raciales de la población estudiada. El porcentaje desciende ligeramente en pacientes caucasianos, en quienes la asociación se cumple en un 98% a 95% de los casos y aún más en los americanos de raza negra, hasta aproximadamente el 60% (6,9,34-37). Se sabe que la asociación es menor si no se considera a la cataplejia como un criterio diagnóstico necesario (49), pero también que existen pacientes con cataplejia y haplotipo HLA DR2,DQB1*0602 negativo, cuyo estudio es, a todas luces, del máximo interés, pues presupone la existencia de otro gen o genes de susceptibilidad distintos a los alelos hasta ahora mejor conocidos que, probablemente, se encuentren fuera del complejo mayor de histocompatibilidad. Curiosamente, la frecuencia de casos DR2 y DQB1*0602 negativos aumenta cuando el grupo de referencia son las familias de narcolépticos (45,51), y se sabe de familias con pacientes positivos y negativos para estos marcadores dentro de la misma parentela, datos que acrecientan la sospecha de la implicación de otros genes.

Según Mignot et al., la existencia de narcolepsia asociada al HLA DQB1*0602 y de narcolepsia DQB1*0602 negativa se podría explicar con un modelo dual, es decir, se trataría de enfermedades fenotípicamente parecidas pero genotípicamente diferentes (40). Una de las líneas más importantes de investigación en la actualidad es la búsqueda de ese "eslabón perdido" mediante la selección de genes candidatos. La pistas que ofrece el modelo animal de narcolepsia son de gran valor, y se ha centrado el interés en ciertos genes de las inmunoglobulinas y en los genes de los receptores de dopamina y en el colinérgico nicotínico. Challamel et al. proponen que, en ausencia de HLA DR2, comienzo de la clínica en edad infantil y cuando los ataques de cataplejia son anormalmente frecuentes (a veces hasta -status cataplecticus-), se debe pensar en una narcolepsia sintomática (52). Se han documentado casos de lesiones diencefálicas y pontinas, tumores cerebrales en la región del tercer ventrículo y encefalitis que, sindrómicamente, son indistinguibles de la narcolepsia-cataplejia (18,53), aunque muchos de los casos no están bien estudiados (54).

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Narcolepsia asociada a otras enfermedades

Se han publicado unas pocas referencias sobre casos esporádicos y familiares de síndrome narcoléptico asociado a otras enfermedades. El interés de estos casos, especialmente si son familiares y el síndrome narcoléptico se asocia a otra enfermedad con base genética más o menos conocida, es utilizar a esta última como pista para ahondar en el estudio genético de la narcolepsia. Sin embargo, las asociaciones descritas son muy dispares y los casos son esporádicos o en el seno de familias aisladas, no siendo posible extraer ninguna conclusión válida desde el punto de vista genético. En ocasiones, la clasificación de los síntomas como narcolepsia o cataplejia está poco documentada o es artificiosa, dificultando aún más la interpretación de tales asociaciones.

Dentro de esta categoría, encontramos las siguientes asociaciones: narcolepsia y esclerosis múltiple (55-58); cataplejia aislada y esclerosis múltiple (59); narcolepsia-"like", temblor esencial, nistagmus congénito y ulcus duodenal, de herencia autosómica dominante (60); narcolepsia y síndrome de Turner (61); narcolepsia y lupus eritematoso (62); narcolepsia, sordera y ataxia cerebelosa, de herencia autosómica dominante, caso en el que no se demostró ni HLA DR2 ni aumento de las repeticiones del triplete (CAG)n (63); cataplejia aislada y enfermedad de Norrie, de herencia recesiva ligada al X (64); narcolepsia, cataplejia, o ambos, y enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, de herencia autosómica recesiva (52,65,66); cataplejia y síndrome de Prader-Willi, enfermedad que en la mayoría de los casos se demuestra una delección 15q11 en el cromosoma 15 (50,67).

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Conclusiones

La verdadera causa de la enfermedad sigue sin conocerse, y se piensa que deben existir otros factores genéticos ajenos al complejo mayor de histocompatibilidad y factores ambientales en su base fisiopatológica. Se ha demostrado que el alelo DQB1*0602 es un marcador más sensible de narcolepsia que el DRB1*1501 (alelo más especifico del antígeno DR2), y parece que se asocia a la presencia y gravedad de la cataplejia, pero no a la intensidad de la hipersomnia; de hecho, la homocigosidad para el alelo DQB1*0602 aumentaría la susceptibilidad para padecerla pero no su gravedad.

Aunque la narcolepsia tiene la relación enfermedad-HLA más estrecha conocida, no se ha demostrado ningún signo inflamatorio en los pacientes que sugiera una base autoinmune o disinmune en su fisiopatología. El "estado del arte" actual no nos permite afirmar ni negar nada de forma absoluta. Dos hipótesis no excluyentes entre sí pueden explicar la relación del síndrome narcolepsia-cataplejia con el haplotipo de susceptibilidad DR2,DQ1 (DRB1*1501,DQB1*0602): o bien existe un críptico proceso autoinmune, sutilmente circunscrito al cerebro, subyacente en la fisiopatología de la enfermedad que aún no se ha descrito, o bien un gen no inmunológico en desequilibrio de ligamiento con ese locus HLA es el que realmente induce la susceptibilidad para sufrir la enfermedad.

Una de las líneas más importantes de investigación en la actualidad es la búsqueda del "eslabón perdido" mediante la selección de genes candidatos. La pistas que ofrece el modelo animal de narcolepsia han centrado el interés en ciertos genes de las inmunoglobulinas y en los genes de los receptores de dopamina y en el colinérgico nicotínico. Todavía queda mucho camino por recorrer.

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Agradecimientos

Al Profesor Michel Billiard, por su cortesía al autorizarnos la utilización de su figura. A la Revista Vigilia-Sueño por facilitar su permiso para publicar esta versión electrónica.

 


Junio de 1998, David Ezpeleta


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