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Complicaciones neurológicas de la
Fiebre Botonosa Mediterránea.
Presentación de un caso de
encefalomeningomielitis aguda y
revisión de la literatura.

Neurological complications of the mediterranean spotted fever.
Case report of an acute encephalo-meningo-myelitis and literature review.


David Ezpeleta, José Luis Muñoz-Blanco, César Tabernero, Santiago Giménez-Roldán.

Este trabajo se publicó en 1999 en la revista Neurología.

[ MEDLINE ]


Resumen

La fiebre botonosa mediterránea (FBM) es una enfermedad infecciosa causada por Rickettsia conorii que, habitualmente, tiene un curso benigno; sin embargo, un 10% de los casos pueden presentar complicaciones graves. Presentamos un caso que cursó con complicaciones neurológicas (encefalomeningomielitis), en una paciente con antecedentes de enfermedad celíaca. El proceso meningoencefalítico se produjo en la fase aguda, y la mielitis en la convalecencia precoz, cursando con un cuadro de paraplejía aguda por afectación medular lumbosacra. El estudio por resonancia magnética cerebral mostró lesiones multifocales en la sustancia blanca, y el estudio espinal fue normal. El título de anticuerpos para R. conorii, al mes del inicio, fue de 1/640. Una biopsia cutánea realizada en la fase aguda mostró hiperplasia endotelial, trombosis intraluminal e infiltrado perivascular linfocitario. Se detectaron diversas alteraciones en los estudios inmunológicos (inmunocomplejos circulantes, anticuerpos antinucleares y paraproteinemia IgG). El desarrollo de una vasculitis sistémica es el mecanismo fisiopatológico principal en el origen de las complicaciones sistémicas de la FBM. Se revisan los cuadros neurológicos descritos en asociación con la infección por R. conorii. Éste es el segundo caso comunicado de mielopatía aguda como complicación de la FBM.

 

Summary

Mediterranean spotted fever (MSF) is an infectious disease due to Rickettsia conorii usually considered as benign; however, a 10% of cases may have severe complications. We report a patient with celiac disease who developed encephalomeningomyelitis secondary to MSF. Meningoencephalitic involvement occurred during the acute phase, with myelitis appearing early during convalescence, with paraplegia of acute onset involving the lumbosacral spinal cord. A magnetic resonance study showed multifocal white matter disturbances, with no lesions demonstrated in the spinal cord. One month following onset, R. conorii antibodies serum level was 1/640. A cutaneous biopsy performed during the acute phase revealed endothelial hyperplasia, intraluminal thrombosis and lymphocytic perivascular infiltrate. Several immunological disturbances were found (circulating immune complexes, antinuclear antibodies, IgG paraproteinemia). The development of a systemic vasculitis is the major pathogenetic factor in the origin of systemic complications of MSF. We review the neurological syndromes reported in association with R. conorii infection. Our case is the second described with acute myelopathy complicating MSF.

 

Introducción

La Fiebre Botonosa Mediterránea (FBM) es la rickettsiosis exantemática más frecuente en los países de la cuenca del Mediterráneo, donde es endémica. Aparece en forma de brotes epidémicos durante la época estival1,2. La tasa de incidencia media en España es de 1,3/105 habitantes/año3. Está causada por Rickettsia conorii y se transmite por la garrapata del perro Rhipicephalus sanguineus. Las manifestaciones clínicas habituales son fiebre alta, artromialgias, cefalea y erupción cutánea; el 75% de los casos presentan la lesión cutánea de inoculación (mancha negra de Pieri). La FBM adopta una forma "maligna" o grave, clínicamente muy similar a las rickettsiosis americanas, en el 5% al 16% de los casos4-7, principalmente en portadores de enfermedades crónicas como déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, insuficiencia cardiaca, diabetes y alcoholismo, así como en enfermos no tratados.

Las complicaciones neurológicas, frecuentes en la fiebre manchada de las Montañas Rocosas (FMR) por Rickettsia rickettsii, son excepcionales en la FBM1. Para la revisión de la literatura, se ha realizado una exhaustiva búsqueda bibliográfica en la base de datos MEDLINE, desde 1966 hasta la actualidad, usando las siguientes palabras clave: "Mediterranean spotted fever", "Rickettsia conorii", "vasculitis" y "neurological complications", además de una búsqueda directa en las citas bibliográficas de los diferentes artículos consultados. Presentamos un caso de encefalomeningomielitis aguda como principal complicación de una forma grave de FBM.

 

Observación clínica

Mujer de 53 años, con antecedentes de enfermedad celíaca del adulto controlada con dieta sin gluten, y contacto habitual con gatos. Desarrolló a finales de julio de 1994 un cuadro agudo de fiebre alta, artromialgias y rash cutáneo. En el quinto día de evolución comenzó con deterioro progresivo del nivel de conciencia, ingresando en nuestro centro 48 horas después. Se apreció fiebre de 39ºC, síndrome confusional con agitación psicomotriz, meningismo, hipotensión, hepatomegalia y rash eritematoso-papuloso diseminado con lesiones maculosas purpúricas afectando a tronco, extremidades, palmas y plantas. No presentaba lesión de inoculación por garrapata.

Las pruebas complementarias realizadas al ingreso mostraron trombopenia de 19,000/m L, derrame pleural derecho en las radiografías torácicas, tomografía computadorizada craneal normal y líquido cefalorraquídeo (LCR) patológico, con proteinorraquia de 320 mg/dL, 30 linfocitos/m L y glucorraquia de 34 mg/dL (glucemia simultánea de 91 mg/dL). Las tinciones de Gram, Ziehl-Neelsen y tinta china en LCR fueron negativas, y los cultivos estériles.

La paciente se trasladó a la Unidad de Cuidados Intensivos. Se comenzó tratamiento intravenoso con cefotaxima (4 g/4h), aciclovir (10 mg/Kg/8h) y metilprednisolona (20 mg/8h), junto a isoniazida (300 mg/día), etambutol (1600 mg/día) y rifampicina (600 mg/día) por vía nasogástrica, y estreptomicina (1 g/día) por vía intramuscular. Una nueva punción lumbar, realizada a las 48 horas de la primera, mostró proteinorraquia de 104 mg/dL, 200 leucocitos/m L (68% linfocitos) y glucorraquia normal. Durante la siguiente semana la paciente mejoró paulatinamente de sus lesiones cutáneas y del nivel de conciencia, aunque persistía la fiebre.

A los 17 días de evolución se instauró de forma aguda, en el curso de 24 horas, una parálisis fláccida de ambos miembros inferiores. La exploración neurológica mostró anestesia para las sensibilidades dolorosa y térmica en los dermatomos sacros bajos (S3 a S5) e hipoalgesia bilateral y simétrica en S1 y S2, abolición de la sensibilidad vibratoria en las falanges de los pies, maleolos y espina tibial de ambas piernas, 50% de errores en la sensibilidad posicional del primer dedo de ambos pies, atonía del esfínter anal, globo vesical y respuestas cutaneoplantares indiferentes (posteriormente desarrolló una respuesta extensora bilateral). Los reflejos musculares profundos y cutaneoabdominales estaban presentes y eran simétricos. Se comenzó un tratamiento empírico con doxiciclina oral (100 mg/12h) al mes de su ingreso, consiguiéndose una rápida desaparición del cuadro febril y mejoría del estado general, sin asociar síntomas ulteriores.

La serología (IgG) de R. conorii mediante inmunofluorescencia indirecta fue diagnóstica, con un título de 1/640. El resto de una amplia batería microbiológica y serológica en sangre y LCR fue negativo. Otros datos analíticos de interés fueron: paraproteinemia IgG tipo lambda (IgG: 2810 mg/dL; rango normal: 700-1600 mg/dL); inmunocomplejos circulantes: 19,4 m g/mL (rango normal: 0-1,5 m g/mL); factor reumatoide: 200 UI/mL (rango normal: 0-40 UI/mL), presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) de patrón mixto, con un título de 1/320. Los anticuerpos anti-DNA nativo, SSA/Ro, SSB/La, RNP y Sm, anticardiolipina (IgG e IgM) y el estudio del complemento estaban dentro de los valores normales. El estudio mediante resonancia magnética cerebral mostró pequeñas lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas en densidad protónica y T2 en ambos pedúnculos cerebelosos medios, especialmente el izquierdo, esplenio del cuerpo calloso en su lado izquierdo (con captación de gadolinio) y sustancia blanca subcortical frontal izquierda, sin observarse lesiones ni captaciones de contraste en los tejidos meníngeos (Fig. 1).

Figura 1. Resonancia magnética. Cortes axiales en secuencia T2.
Izquierda: lesiones hiperintensas en ambos pedúnculos cerebelosos
medios compatibles con áreas de desmielinización. Derecha: lesión
hiperintensa en el esplenio del cuerpo calloso de las mismas características.

Estas lesiones se interpretaron como áreas desmielinizadas inflamatorias, dado que clínicamente fueron asintomáticas a pesar de su tamaño y localización estratégica, todas afectaban a la sustancia blanca y una captaba contraste paramagnético de forma típica, haciendo menos probable un origen isquémico vasculítico. El estudio medular dorsolumbar sin y con gadolinio fue normal. La electromiografía demostró signos de lesión neurógena por denervación en todos los miotomos explorados (L3 a S3); el estudio de la conducción motora central mostró datos de una lesión grave en la vía corticoespinal para los miembros inferiores, y los potenciales evocados somatosensoriales con estímulo del nervio tibial posterior se encontraban bilateralmente en límites normales. En una biopsia cutánea realizada en la fase aguda se observó hiperplasia endotelial, presencia de algunos trombos intraluminales con edema, e infiltrado perivascular linfocitario.

Tras tres años de seguimiento, la paciente puede caminar sin apoyos, presenta gran espasticidad en ambos miembros inferiores y controla ambos esfínteres, siendo autónoma para sus actividades de la vida diaria. Su puntuación en la escala de Rankin es de 2.

 

Discusión

La FBM suele producir cierto grado de bradipsiquia, cefalea y mialgias durante los primeros días de la enfermedad, y, con menor frecuencia, alteración del VIII par craneal, que cursa con vértigo e hipoacusia autolimitados4,5,8,9. Sin embargo, las manifestaciones neurológicas mayores de la FBM son muy infrecuentes. En 700 casos de FBM publicados en España pertenecientes a varias series, prácticamente no se hace referencia a complicaciones neurológicas mayores4-6,10-13.

En la presente búsqueda bibliográfica se han encontrado varias comunicaciones sobre cuadros neurológicos significativos asociados con la FBM (Tabla I), estando todos en relación temporal con el proceso infeccioso rickettsiósico. No existe un patrón definido de compromiso del sistema nervioso, pudiéndose afectar tanto el sistema nervioso central como el periférico. En otras rickettsiosis, especialmente la FMR por R. rickettsii, las complicaciones neurológicas son frecuentes, produciéndose en alrededor de dos tercios de los casos, y pudiendo originar graves y permanentes secuelas31-34.

Tabla 1. Listado de las complicaciones neurológicas asociadas a la FBM
publicadas. Los números indican la cita bibliográfica.

Nuestro caso sufrió una clínica aguda de meningismo, síndrome confusional y complicaciones sistémicas (rash cutáneo, trombopenia, hepatomegalia, derrame pleural e hipotensión). Posteriormente mejoró de todo ello, bien por la historia natural de la propia enfermedad o por haber sido tratada con rifampicina35. En el período de convalecencia precoz, se instauró de forma aguda un cuadro de paraplejía con nivel sensitivo S1 completo, nivel medular motor segmentario L2 bilateral y alteraciones esfinterianas, compatible con un infarto medular transverso36 con afección predominante del territorio de la arteria espinal anterior, o bien con una mielitis transversa infecciosa o parainfecciosa. El diagnóstico de FBM se fundamentó en la clínica de comienzo, el entorno epidemiológico de la enferma y en una serología IgG para R. conorii en rango diagnóstico37, extraída en la fase de convalecencia tardía. La mielopatía es una complicación excepcional de esta enfermedad, siendo el nuestro el segundo caso descrito de FBM complicada con mielopatía aguda24.

Se considera que el mecanismo patogénico de las complicaciones sistémicas de las rickettsiosis es por vasculitis. Se produce una lesión inicial del endotelio por las rickettsias, con posterior exposición del subendotelio trombogénico y activación de las cascadas de la coagulación e inflamación38. En dos casos autopsiados de FBM de evolución fatal se encontraron rickettsias en el endotelio vascular cerebral y leptomeníngeo, con infiltrado leucocitario mononuclear perivascular en cerebro y cerebelo, y una discreta leptomeningitis mononuclear39. Similares hallazgos se objetivaron en las arteriolas glomerulares, capilares, venas y arterias renales, arterias y capilares miocárdicos y alveolares pulmonares, y en la dermis, entre otras localizaciones.

Han sido propuestos varios factores en la génesis de la vasculitis de la FBM y de sus consecuencias, como la invasión del endotelio vascular por la propia R. conorii y la inflamación perivascular asociada39,40, coagulación intravascular41-43, vasculitis leucocitoclástica44, descenso de los factores del complemento42, presencia de inmunocomplejos45, hipercoagulabilidad por consumo de proteína C46 y activación plaquetaria dependiente de tromboxano A2 junto a daño endotelial y formación de trombina47. En otras rickettsiosis (R. rickettsii) se han descrito mecanismos patogénicos similares, como activación plaquetaria, de la coagulación y del sistema fibrinolítico48,49.

En nuestro caso fueron detectadas diversas alteraciones de la inmunidad, como anticuerpos antinucleares, hipergammaglobulinemia y paraproteinemia IgG, aumento del factor reumatoide y presencia patológica de inmunocomplejos circulantes, así como datos de vasculitis en la biopsia cutánea. En definitiva, alteraciones inmunológicas adquiridas sobre un probable sustrato disinmune previo debido al esprue celíaco. Sobre la base de estos datos, proponemos la inflamación vasculítica y la isquemia como los mecanismos fisiopatológicos más plausibles de la clínica neurológica medular de nuestra paciente. Por otra parte, el hallazgo de lesiones activas en la sustancia blanca cerebral en el estudio con RM (presencia de captación de contraste paramagnético), puede deberse a una inflamación perivenulítica similar a la encontrada en determinados procesos desmielinizantes.

La presencia de signos neurológicos focales asociados a un proceso febril primario en un área endémica y en época estival obligan a tener presente a la FBM en el diagnóstico diferencial. La demora en el diagnóstico y tratamiento de esta rickettsiosis, principalmente en pacientes portadores de enfermedades crónicas, aumenta el riesgo de desarrollar formas clínicas graves con complicaciones sistémicas y neurológicas. La vasculitis sistémica provocada por Rickettsia conorii es el principal mecanismo patogénico responsable de dichas complicaciones.

 

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Febrero de 2004
David Ezpeleta


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