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29 mar 14 Algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 de la redGDPS



Algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 de la redGDPS

Acaba de ser presentado, en una rueda de prensa en el Círculo de Bellas Artes de Madrid y próximamente por diversos medios,  el  nuevo algoritmo de tratamiento de  la redGDPS.
Un nuevo algoritmo con un diseño novedoso en forma de diana con dos entradas. Una sobre el grado de control glucémico, sea inferior a 8%, entre 8-10% o superior a 10% de HbA1c. Y otro, con tres de  las características más sobresalientes de individuo diabético tipo 2 (DM2) que condicionan su tratamiento: la insuficiencia renal, el anciano o persona con criterios de fragilidad, y el individuo obeso (IMC > 35). 
Una forma novedosa, surgida de la fértil inventiva de Josep Franch, de más fácil visualización y con ello más práctica en su manejo, complicó el trabajo del grupo para su elaboración, pero valió la pena. Muchas reuniones, correos electrónicos, discusiones, “tormenta de ideas” y más de 6 meses de trabajo, al final han dado como resultado este algoritmo circular con dos entradas según control metabólico o comorbilidad y 6 opciones de tratamiento. Estéticamente distinto pero de gran rigor científico. Esperamos que os útil a la hora de tomar decisiones terapéuticas en este tipo de pacientes.

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23 mar 14 Drástico cambio prescriptor en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en EEUU

Drástico cambio prescriptor en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en EEUU

Digan lo que digan las Guías de Práctica Clínica (GPC) el tratamiento farmacológico del individuo con diabetes tipo 2 (DM2) está cambiando. Los nuevos fármacos se están introduciendo y desplazan de alguna manera a los más antiguos, lo que está suponiendo un importante gasto sanitario, que en el caso de EEUU significa un incremento del 41% entre 2007-2012. Que ello se deba a criterios comerciales o a cambios en las recomendaciones de las GPC es algo a estudiar. Como ejemplo, señalan que cuando se comercializaron las glitazonas en el 2000 rápidamente se implantaron en las prescripciones de los DM2, y del mismo modo se retiraron tras publicarse el affaire de la rosiglitazona y el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM).  En la última década se han aprobado por U.S. Food and Drug Administration (FDA)  diversas familias de fármacos, como los derivados incretínicos: incretínmiméticos como los análogos del péptido glucagonlike peptido 1 (GLP-1) a partir del 2005, y de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) en el 2006; y últimamente, los inhibidores de los cotransportadores del receptor renal SGLT-2. En este período, también se han introducido los diversos análogos de insulina, lo que de alguna manera ha hecho cambiar el hábito prescriptor de los médicos
Presentamos un estudio sobre este cambio de tendencia de la prescripción y su coste, en EEUU, entre el 1997 y el 2012 en médicos a nivel ambulatorio. Para ello se utilizaron los datos IMS Health National Disease and Therapeutic Index (NDTI) una base de datos en la que se registran los diagnósticos y las prescripciones asociados a los mismos, de médicos a nivel ambulatorio de EEUU. De este se recogieron los datos de una muestra representativa de  3.500 médicos en días aleatorios no consecutivos en cada trimestre. En cada día estudiado los médicos completaron un formulario para cada paciente con datos demográficos, diagnóstico, tratamientos…, cada visita con un tratamiento nuevo generó una “visita de tratamiento”. El análisis se limitó a individuos con DM2 mayores de 35 años. Los datos aportados fueron analizado en su coste por el   IMS Health National Prescription Audit (NPA) desde el 2008 al  2012.
Según esto las visitas ambulatorias por el motivo de la DM2 se incrementaron de 23 millones de visitas en el 1997 (IC 95%, 21-25) a 35 millones (IC 95%, 32-37) en el 2007, reduciéndose a 31 millones en el 2012 (IC 95%, 27-31).
Las biguanidas (metformina –MET) entre 1997 y el 2012 se incrementaron del 23% (IC 95% 20–26%) al 53% (IC 95% 50–56%) en las “visitas de tratamiento”. La utilización de las sulfonilureas (SU) se redujo de una  manera continua desde el 1997,  en el que suponían el 61% (IC 95%, 57–69%) de las visitas de tratamiento, al 22% (IC 95% 20–26%) en el 2012. 
Las glitazonas crecieron en su prescripción (como hemos adelantado) desde el 6% (IC 95% 4-8%) en el 1997 hasta el  41% (IC 95%, 39–43%) en el total de visitas en el 2005, pero cayendo en su prescripción al 16% (IC 95%, 14–18%) en el 2012, siendo el 96% pioglitazona.
Desde el 2005 la utilización de los DPP-4 se incrementó hasta el 21% (IC 95%, 18-23%) de las “visitas de tratamiento” en el 2012. Los GLP-1 por su parte solo representan el 4% de las visitas por DM2 en el 2012.
En cuanto al comportamiento prescriptor ha habido un cambio en cuanto al número de fármacos por tratamiento, de modo que se ha incrementado la prescripción de uno a  dos o más principios activos hasta un 40% entre el 1997 y el 2012.
En cuanto al gasto farmacéutico se incrementó hasta un 61% entre el 2008 y 2012 básicamente por  la utilización de insulina glargina y DPP-4.
Concluyen, que según el análisis de esta muestra representiva de la práctica prescriptora de los médicos a nivel ambulatorio de EEUU, existirían cambios importantes en el tratamiento de los individuos con DM2. Cambios que incluirían una caída en la prescripción de las SU y de las glitazonas que ha sido compensada por la irrupción de los DPP-4, y a gran distancia por los GLP-1. La utilización de los análogos lentos de la insulina, básicamente la insulina glargina, se ha incrementado siendo las más utilizada como insulina basal. Los tratamientos “viejos”, básicamente han sido cambiados por los nuevos. 

Turner LW1, Nartey D, Stafford RS, Singh S, Alexander GC.  Ambulatory treatment of type 2 diabetes in the u.s., 1997-2012. Diabetes Care. 2014 Apr;37(4):985-92. doi: 10.2337/dc13-2097. Epub 2013 Nov 6.


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19 mar 14 Las sulfonilureas sería la opción más eficiente en el segundo escalón terapéutico

Las sulfonilureas sería la opción más eficiente en el segundo escalón terapéutico

Ya comentamos el año pasado que según el documentos del Canadian Drug Expert Committee (CDEC), de julio 2013, tras una búsqueda bibliográfica se señalaba como que todas las familias de antidiabéticos hasta ese momento habían demostrado parecidas reducciones de la HbA1c  en asociación con metformina (MET). Algo que, por otro lado, ya había mostrado el metaanálisis de  Phung et al hacía 4 años, en el que señalaba como que cualquier de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado a partir de MET tenían una eficacia parecida en reducciones de % la HbA1c, encontrándose la horquilla entre 0,64%-0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas. La  CDEC, según criterios de coste-eficacia señalaba a la asociación de MET con sulfonilurea (SU) en la mayoría de los casos de diabetes tipo 2 (DM2) como la más conveniente. Estos postulados de eficiencia han coincidido de alguna manera con las de diversas Guías de Práctica Clínica (GPC) con un trasfondo de servicio público, sea la National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), la Canadiense, la del Ministerio de Sanidad y Consumo Español, de la que recientemente comentamos...
Es conocido que los objetivos de control para la prevención de complicaciones microvasculares han pasado de ser únicos y estrictos (< 7%) a variar según las características del DM2 (yendo del 6,5–8,0% según la edad, la evolución, la esperanza de vida, la comorbilidad...). Para conseguir estos, sabemos, que cuando las modificaciones de los estilos de vida y la MET fallan en su objetivo de conseguir el objetivo metabólico se le añade un segundo fármaco, sin embargo, en este punto, como señalan en este estudio que comentamos, y que hemos señalado en otras ocasiones, no existe un consenso claro basado en pruebas empíricas sobre que fármacos añadir. La irrupción de nuevos fármacos, como la familia derivados incretínicos, sobre todo de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), han desplazado a fármacos más antiguos pero más económicos, que se utilizaban en este nivel, como las SU. Esto ha supuesto un incremento desmedido en el gasto sanitario dedicado a esta partida terapéutica sin que se perciban por ahora los beneficios. Y es que ante la carencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evaluen distintas moléculas se hacen difícil la comparación
El estudio que comentamos, publicado recientemente en Diabetes care, es un modelo simulado de base poblacional y control glucémico según “cadena de Markov” que compara la efectividad real y el coste de las diferentes estrategias en individuos recién diagnosticados de DM2. 
Para ello se utilizan un modelo que distingue las diferencias entre los distintos regímenes en años de vida (AV) ajustado por calidad (QALYs), la medicación y el coste por QALY necesarios para mantener un control glucémico adecuado desde el momento del diagnóstico hasta el desarrollo de una complicación relacionada con la DM2, básicamente enfermedad coronaria (EC), ICTUS, ceguera, insuficiencia renal (IR), amputación, o muerte...Los regímenes farmacológicos se probaron utilizando los márgenes que actualmente se recomiendan para el control glucémico (6,5-8%) e identificando en cada uno de ellos, la salud, la calidad de vida, y el coste.
Las asociaciones farmacológicas que se estudiaron fueron T1: la MET, SU, e insulina (ISN); T2; MET, DPP-4, ISN; T3: MET, agonista GLP-1, ISN, y T4: MET e ISN. En  asociaciones T1-T3 se empezó con MET, se añadió un segundo agente que no fuera ISN si no se alcanzó el objetivo, tras lo que se cambio a ISN con combinación con MET.
El modelo de Markov se distribuyó en 10 niveles de HbA1c promedio de un intervalo y con una progresión lineal según la edad, La población utilizada fue la correspondiente a aquella referida a los individuos DM2 proporcionada por las aseguradoras privadas de EEUU. Según este modelo, todos los regímenes terapéuticos proporcionan igual AV y QALYs independientemente de los objetivos metabólicos, pero aquellos con SU generaría menor coste por  QALYs y mayor tiempo de dependencia a la ISN. Según el control metabólico un objetivo de HbA1c de 7% produciría mayor  QALYs que un objetivo mayor (8%) para cualquier tipo de régimen terapéutico.
Concluyen que las SU en el segundo escalón terapéutico tendría unos QALYs comparables a otras opciones terapéuticas, pero a menor coste. 
En opinión de este comentarista, este trabajo sirve para justificar de alguna manera que existan GPC con recomendaciones distintas en este nivel terapéutico dada la falta de evidencias; y que como no podía ser de otra manera, los fármacos más antiguos, en este caso SU, serían los más coste-efectivos. Cabe comentar que no todas las familias terapéuticas están representadas y que en individuos con DM2 recién diagnosticada no todas estas opciones serían las más adecuadas.

Zhang Y1, McCoy RG, Mason JE, Smith SA, Shah ND, Denton BT. Second-line Agents for Glycemic Control for Type 2 Diabetes: Are Newer Agents Better?. Diabetes Care. 2014 Feb 26. [Epub ahead of print]

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

Olivia J. Phung; Jennifer M. Scholle; Mehak Talwar; et al. Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. JAMA. 2010;303(14):1410-1418 (doi:10.1001/jama.2010.405)

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12 mar 14 ¿Los inhibidores de 4-dipeptidil-peptidasas aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca?

¿Los inhibidores de  4-dipeptidil-peptidasas aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca?

Es la segunda vez que comentamos un metaanálisis de Monami et al, y además sobre los inhibidores de la 4-dipeptidil-peptidasas (inh DPP-4). El primero fue sobre  inh DPP-4 y el riesgo cardiovascular, concluyendo, tras analizar 63 ECA,  23.451 individuos con inh DPP-4 y 16.962 controles  por año evaluado, unos Mantel-Haenszel odds ratio  (MH-OR) de 0,71(IC 95% 0,59-0,86) para eventos cardiovasculares (ECV), de 0,64 (IC 95% 0,44-0,94) para infarto agudo de miocardio (IAM), de  0,77 (IC 95% 0,48-1,24) para accidente vásculo-cerebral  (AVC), y de 0,60 (IC 95% 0,41-0,88) para mortalidad. Los  resultados fueron consistentes en las diferentes moléculas pero la mayor significación estadística correspondió con la saxagliptina y la vildagliptina.
A este respecto, comentamos posteriormente, el SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con saxagliptina mostrando que esta molécula no era inferior al placebo en ECV en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero en este en el grupo de saxagliptina hubieron más   ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). Y también, al tiempo, el EXAMINE, con alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente, que mostró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario sin otras repercusiones.
Un poco para resolver la duda planteada por el  SAVOR-TIMI 53 se hizo una búsqueda en bases de datos de  Medline, Embase, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta octubre del 2013 sobre palabras clave “vildagliptin”, “sitagliptin”, “saxagliptin”, “alogliptin”, “linagliptin”, y"dutogliptin", sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de una duración de al menos 24 semanas en individuos con diabetes tipo 2 (DM2), y determinando las  MH-OR de IC según intención de tratar. Se excluyeron los ECA sin ningún evento y se separaron en subgrupos los ECA en los que se co-administraban  sulfonilureas (SU) y/o glitazonas (GLI).
Según los criterios de inclusión se identificaron 109 ECA  que quedaron en 84 ECA (69.615 pacientes) tras aplicar criterios de inclusión. De los 37  ECA que mostraron eventos se contabilizaron 448 casos de IC en el grupo de inh DDP-4 y 361  en el grupo control, que significaron un riesgo de IC mayor en el grupo de inh DPP-4 que en el del placebo o comparadores activos; siendo la MH-OR de 1,19 (IC 95% 1,03-1,37; p=0,015), si bien es cierto que la mayoría de eventos fueron aportados por el SAVOR-TIMI53 y el EXAMINE. Hay que decir que excluyendo el SAVOR-TIMI53 no se mantuvo la significación estadística. Los resultados fueron los mismos excluyendo las SU y las GLI.
Este metaánalisis sugiere que los inhibidores DPP-4 se asociarían con un incremento del riesgo de IC, sin poderse determinar qué tipo de paciente es más susceptible a esta complicación, lo que no deja de ser una complicación.

Monami M, Ahrén B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):112-20. doi: 10.1111/dom.12000. Epub 2012 Sep 20.

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

Monami M, Dicembrini I, Mannucci E, Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and
heart failure. A meta-analysis of randomized clinical trials., Nutrition, Metabolism and Cardiovascular. Diseases (2014), doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017.



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02 mar 14 Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 del INFAC

Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 del INFAC

Se trata de una serie de recomendaciones tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 que se plasman en el boletín de información farmacoterapéutica del País Vasco.  Dichas recomendaciones parten de la Guía (GPC) de 2008 del Ministerio de Sanidad de Consumo, en la Osakidetza participó en su redacción. GPC que en su momento fue criticada por quedarse vieja en comparación con las GPC del momento antes de haber sido difundida. De ahí que, esta actualización de las recomendaciones, en opinión, de este comentarista, pecan de los mismo.
Señalan que la actualización de la GPC se ha hecho mediante la metodología GRADE con el planeamiento y contestación a una serie de preguntas clínicas:
-¿Cuáles son las cifras objetivo de hemoglobina glicosilada en pacientes con DM 2?
-¿Cuál es el tratamiento farmacológico inicial del paciente diabético tipo 2 que no alcanza criterios de control glucémico adecuados?
-¿Cuál es el tratamiento farmacológico de elección en caso de fracaso de la monoterapia?
-¿Cuál es el tratamiento farmacológico de elección en caso de fracaso de la doble terapia?
-¿Cuál es la eficacia y seguridad de los análogos de insulina en comparación con la insulina humana en pacientes con DM 2?
-Cuando se inicia el tratamiento con insulina, ¿se debe continuar el tratamiento con antidiabéticos orales?
-¿Está justificada la asociación de insulina con análogos del GLP-1?
Parten de la premisa que el gasto en fármacos hipoglucemiantes se ha disparado (duplicándose en dicha comunidad) con la introducción de nuevas familias farmacológicas sin que con ello, dicen, se observen “ventajas clínicas reales”. La idea del documento es básicamente primar los fármacos clásicos más baratos que los nuevos más caros, subordinando esta idea a la individualización del tratamiento según las diversas características del individuo DM2. De ahí que se releguen a la segunda intención tanto la pioglitazona, los  inhibidores de la DPP-4 (i-DPP-4) (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina)…
Se propugna iniciar con insulina en HbA1c mayor de 9% frente a la utilización de un tercer fármaco oral, o un análogo de los GLP-1. Dejando esta opción en personas con problemas con la insulinización.
Un documento conciso con indicaciones claras y precisas pero que en opinión tienen muchos puntos discutibles. 

Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. INFAC 2013; 21 (9) 

Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS: OSTEBA Nº 2006/08

-Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes:A Patient-Centered Approach Position Statement of the American DiabetesAssociation (ADA) andthe European Association for the Study of Diabetes (EASD. DiabetesCare Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012


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26 ene 14 Cambios en la prescripción de los antidiabéticos entre los médicos de atención primaria

Cambios en la prescripción de los antidiabéticos entre los médicos de atención primaria

La introducción de nuevos fármacos en el arsenal terapéutico, las nuevas recomendaciones y algoritmos de decisión, objetivos más estrictos, así como la presión de la industria farmacéutica, han hecho que en pocos años, la utilización, tanto en cantidad como de calidad, de los fármacos hipoglucemiantes, haya cambiado. Las familias clásicas, como sulfonilureas (SU) o glinidas, van quedando arrinconadas por la irrupción de nuevos fármacos, tal es el caso de los inhibidores  DPP4. Por otro  lado, ha quedado demostrado que en el tratamiento de estos pacientes y concretamente en nuestro nivel existe un alto grado de inercia terapéutica, por que la intensificación del tratamiento o el cambio a otros fármacos se hace muchas veces demasiado tarde, y a veces  mal.
Traemos a colación un estudio realizado en nuestro medio y por compañeros nuestros, que intenta dar algo de luz, de comprensión, a esta situación. Para ello se plantearon el objetivo de de describir cual era la prescripción de este tipo de fármacos en la Atención Primaria (AP) en  Málaga (España) entre los años 2008-2012.
Se trata, por tanto, de un estudio transversal realizado en Málaga sobre una población de 609.781 personas, de los cuales 489.473 serían mayores de 18 años (2012), y 373 médicos de familia, durante un período comprendido entre enero del 2008 y diciembre del 2012 (5 años). La población estudiada fueron 42.060 personas diabéticas (DM) (programa informático Diraya-PID-).  Con el PID se analizó el subgrupo terapétucio ATC 10 (fármacos utilizados en DM). No se computaron los datos provenientes del nivel hospitalario o de la medicina privada…Para el estudio se utilizó una unidad técnica que equivaliera a la dosis media diaria de mantenimiento del fármaco por una vía específica y en forma de principio activo y que sirviera a su vez para comparar con resultados de otros estudios realizados fuera de nuestras fronteras. Por ello se utilizó la “dosis diaria definida” (DDD) por 1000 individuos y día sobre todos los antidiabéticos orales (ADO), solos o en combinación, inyectables como los análogos GLP-1 e insulinas (ISN).  Teniendo en cuenta que el número de individuos con DM paso de 35.352 a 42.060 (18,9% de incremento) la prevalencia de DM conocida en el 2012 fue de 6,9% (8,6% en mayores de 18 años) y la evolución en la prescripción de hipoglucemiantes (en DDD) supuso  un incremento anual progresivo de 1.691.374 (13,5%). En concreto los ADO aumentaron un 13,8% y las INS un 9,7%. En este sentido se mostró como la utilización de metformina (MET) fue aumentando progresivamente (49%) al tiempo que disminuía el de sulfonilureas (SU) (33%) y aumentaba el de los DPP-4. Según principio activo, el ADO  más prescrito fue la MET (6.655.923 DDD) y tras el las SU (2.188.214 DDD) y los DPP4 (1.482.574 DDD).
Las ISN, por su parte, han supuesto un incremento progresivo de los análogos prolongados (38%), siendo las más utilizadas, y los análogos rápidos (40%), al tiempo que disminuían las insulinas intermedias (27%) y las mezclas (7%).
Concluyen, que han habido cambios en el perfil prescriptor del médico de AP con respecto a los fármacos hipoglucemiantes. Cambios, tanto en cantidad, mayor prescripción, como en calidad, incremento de la utilización de la MET y disminución de SU.  Tanto la MET como los inhibidores de los DPP-4 serían los grupos que más han crecido. Al mismo tiempo, se incrementa la utilización de los análogos rápidos y prolongados frente a la insulina NPH y las mezclas. Resaltan que la proporción de ADO frente a las ISN no variado en este período de tiempo.
Cabría señalar que estos datos dan una idea general de hacía donde se van las prescripciones de nuestros médicos de AP y de la influencia de las recomendaciones de los principales sociedades relacionadas con la DM y de la industria farmacéutica en estos. Sin embargo, en opinión de este comentarista las proporciones variarían ampliamente según los escenarios debido a la influencia que pudiera tener la empresa sanitaria en forma de incentivos.

Mancera-Romero J, Hormigo-Pozo A, Fernández-Arquero J, Baca-Osorio A, Aparicio-Cervantes MJ, Muñoz-González L. [Use of glucose-lowering drugs in a primary care setting in Malaga during the years 2008-2012.]. Semergen. 2013 Nov 6. pii: S1138-3593(13)00192-5. doi: 10.1016/j.semerg.2013.09.004. [Epub ahead of print]



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18 dic 13 Las sulfonilureas en monoterapia según la Cochrane Database

Las sulfonilureas en monoterapia según la Cochrane Database

Seguimos con el tema de las sulfonilureas (SU), esta vez con una revisión de la Cochrane y sobre estos fármacos antidiabéticos (AD0) en monoterapia. Hasta no hace mucho tiempo la mayoría de las prescripciones en monoterapia en el diabético tipo 2 (DM2) eran las SU (en nuestro entorno alrededor del 70%) en la actualidad estos porcentajes han virado al uso de la metformina (MET) en una parecida proporción, por ello la importancia de estas moléculas en monoterapia ha perdido importancia pero no deja de ser un tema que interesa. Decir que las evidencias en SU paradógicamente, con el tiempo transcurrido y su amplia utilización, son limitadas.  Con todo, no está de más conocer el análisis hecho por la Cochrane con respecto a los efectos de las SU en monoterapia frente a placebo, a la no intervención  o en comparación con otras intervenciones en DM2.
Para ello se buscó en la Cochrane Library, en MEDLINE, EMBASE, en Science Citation Index Expanded, LILACS y en  CINAHL (hasta agosto del 2011) ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que cumplieran unos criterios específicos de inclusión como, que fueran aleatorizados, en pacientes mayores de 18 años, con DM2 en tratamiento en monoterapia, y con una duración de al menos 24 semanas. Como objetivos primarios se valoraron la mortalidad por cualquier causa y por causa cardiovascular . Y como objetivos secundarios variables metabólicas y de otro tipo.  Se valoró si se podía establecerse con estos ADO una reducción del riesgo relativo (RRR) del 10% entre esta y los grupos de intervención.
Se incluyeron en la evaluación a 72 ECA lo que correspondió a 22.589 individuos, de los que 9.707 se les aleatorizó a SU y los otros 12.805 a otro tipo de intervenciones.  El rango de duración de los ECA estuvo entre las 24 semanas y los 10,7 años. 
No se encontró alteraciones estadísticas significativas en la mortalidad por cualquier causa de las SU de primera generación (SUPG) ni frente al placebo  RR 1,46 (IC 95% 0,87-2,45; P = 0,15; solo dos ECA, 553 participantes y alto riesgo de sesgos (ARS), o frente a la insulina (ISN) RR 1,18 (IC 95% 0,88-1,59; P= 0,26; 2 ECA; 1944 participantes, ARS.  Aunque si las hubo entre las SUPG frente al placebo  en la mortalidad cardiovascular  RR 2,63( IC 95%  1,32 -5,22; P= 0,006; dos ECA; 553 DM), pero no con la ISN con la que no se encontró una significación estadística  RR 1,36 (IC 95% 0,68-2,71; P= 0,39; 2 ECA; 1944 DM, ARS). 
Las SU de segunda generación (SUSG) frente a la MET mostraron un mejor comportamiento (RR 0,98,IC 95% 0,61-1,58; P = 0,68; 6 ECA; 3528 DM; ARS), glitazonas RR 0,92 (IC 95%  0,60-1,41; P = 0,70; 7 ECA ; 4955 DM,ARS), con la INS RR 0,96, (IC 95% 0,79 -1,18; P = 0,72; 4 ECA ; 1642 DM; ARS), metiglinidas  RR 1,44, (IC 95%  0,47-4,42; P = 0,52; 7 ECA; 2038 DM; ARS), o con los derivados incretínicos  RR 1,39,(IC 95%  0,52-3,68; P = 0,51; 2 ECA; 1503 DM; ARS)
Las SU de tercera generación no fueron incluidas en cuanto a la mortalidad por cualquier causa o cardiovascular o en resultados micro o macrovasculares.
Ninguno de los análisis  mostró evidencias que avalaran reducciones del 10% en el RRR.
Concluyen, que fantan evidencias para apoyar la decisión de iniciar el tratamiento con SU en monoterapia. Faltan evidencias para poder tomar una decisión al respecto. Queda la sensación, sin embargo,  que según este metaanálisis  que existirían diferencias según las SU, algo que no sugieren otros análisis.
Como comentamos el análisis de  Phung OJ mostró como la utilización de SU estuvo asociado con un significativo incremento de la mortalidad cardiovascular, riesgo relativo (RR) 1,27 (IC 95%  1,18-1,34, n = 27), y de un objetivo compuesto de ECV (IAM, AVC, hospitalización, y muerte CV) RR 1,10 (IC 95%  1,04-1,16, n = 43).  Si la comparación se hacía con la MET, los RR fueron de 1,26 (IC 95%  1,17-1,35, n = 17) para las SU y de  RR 1, 18 (IC 95% 1.13-1.24, n = 16) para la MET.

Hemmingsen B, Schroll JB, Lund SS, Wetterslev J, Gluud C, Vaag A, Sonne DP, Lundstrøm LH, Almdal T. Sulphonylurea monotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD009008. doi: 10.1002/14651858.CD009008.pub2.

Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN.  Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013 Oct;30(10):1160-71. doi: 10.1111/dme.12232.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

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05 dic 13 Las sulfonilureas y el riesgo cardiovascular

Las sulfonilureas y el riesgo cardiovascular

No hace mucho hablamos en base al metaanálisis de Monami M sobre la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas (SU). Como comentamos, la historia de los riesgos de las SU se remontan a la tolbutamina en la que se constató un aumento de la mortalidad antes de su retirada. En el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) el comportamiento cardiovascular de las SU fue peor que la metformina (MET) en los individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con sobrepeso, pero parecido a las insulinas. Sin embargo, comentamos como en el Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) en el que se evaluaban tres tipos de antidiabéticos la glibenclamida no se diferenció de la rosiglitazona en los eventos cardiovasculares, lo que dio que pensar. En el metaánalisis de Monami M et al con 20 885 pacientes con SU y 24 603 con comparadores y una duración media de 70 semanas mostró como la incidencia de eventos cardiovasculares (ECV) mayores no se encontró afectada pero sí la mortalidad, OR 1,22 (1,01–1,49), p =0,047. La explicación apuntada se encontraría en que las SU empeorarían la capacidad de los miocardiocitos a adaptarse a la isquemia a la vez que las posibles  hipoglucemias se podrían relacionar con mayor riesgo de ECV (algo que  Monami M et al no demostró).
En este caso Phung OJ et al, hace una búsqueda en las bases de datos de  MEDLINE y en el Cochrane Central Register of Controlled Trials sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o estudios observacionales (cohortes y caso control) en individuos con DM2, en los que se compara la utilización de las SU frente a la no utilización de SU (comparadores o no) y que a su vez tengan como objetivos la mortalidad cardiovascular  (MCV), la morbimortalidad cardiovascular, el accidente vásculocerebral (AVC), el infarto de miocardio (IAM), y la  hospitalización por causa cardiovascular.
Se recogieron 729 citas bibliográficas hasta diciembre del 2011, de las que solo 160 textos fueron evaluados, y de los que solo 33 cumplieron los evaluados y que representaron a 12 ECA, 17 estudios de cohortes, y 4 estudios caso-control. Los 33 estudios comprendieron a 1 325 446 pacientes con un rango de edad entre 51,9-76,1 años (56% varones), una duración  media de la DM2 de 5,4 años, una HbA1c que varió de 6,1-9,5% (media 7,6%)  y  un seguimiento de 0,46 a 10,4 años. En cuanto a los comparadores que incluyeron a la MET se encontró en 2 ECA y 13 estudios de cohortes, a las glitazonas a  8 ECA, y 6 estudios de cohortes, a los inhibidores de las dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) a un solo ECA, a los análogos de glucagon-like peptido 1 (GLP-1) a un ECA, y aquellos  sin comparador a un ECA y un estudio de cohortes. Y a aquellos sin especificar dos estudios de cohortes y 4 casos-control.
Según este análisis la utilización de SU estuvo asociado con un significativo incremento de MCV, riesgo relativo (RR) 1,27 (IC 95%  1,18-1,34, n = 27), y de un objetivo compuesto de ECV (IAM, AVC, hospitalización, y muerte CV) RR 1,10 (IC 95%  1,04-1,16, n = 43). 
Si la comparación se hacía con la MET, los RR fueron de 1,26 (IC 95%  1,17-1,35, n = 17) para las SU y de  RR 1, 18 (IC 95% 1.13-1.24, n = 16) para la MET.
Se concluye, que las SU en comparación con otros antidiabéticos orales incrementa la mortalidad cardiovascular, aunque al contrario que lo  mostrado por el metaanálisis de  Monami M et al, también incrementaría, aunque ligeramente, los ECV, sobre todo la hospitalización por esta causa.

Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN.  Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013 Oct;30(10):1160-71. doi: 10.1111/dme.12232.


Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

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02 dic 13 La metformina mejora la supervivencia de pacientes diabéticos con cáncer

La metformina mejora la supervivencia de pacientes diabéticos con cáncer

Sobre el cáncer y la diabetes tipo 2 (DM2) ya hemos hablado en otras ocasiones, pues existiría una cierta conexión entre una y otra.  Habrían diversos mecanismos que aumentarían el riesgo de carcinogénesis  y proliferación neoplásica entre los pacientes con DM2, mecanismos  relacionados con la hiperinsulinemia, hiperglicemia, la obesidad, la producción de citoquinas inflamatorias  por los tejidos grasos … También hemos hablado sobre  la influencia de los distintos factores y de los fármacos utilizados para el control metabólico.  Específicamente de la metformina (MET) se han comentado sus efectos beneficiosos  sobre el peso, los factores de riesgo cardiovascular, y también sobre el cáncer. La MET, concretamente, inhibe la gluconeogénesis hepática, reduce la insulinoresistencia, mejora el control glucémico y disminuye la respuesta inflamatoria que de alguna manera influiría en la proliferación tumoral. 
Los estudios in vitro han mostrado como la MET puede actuar directamente sobre la actividad antitumoral al inhibir la proliferación de células tumorales y la formación de colonias  al inducir la detección de su ciclo y la apoptosis celular, en modelos animales. En humanos, los distintos metaanálisis sugieren que la MET estaría asociada con la reducción del riesgo de cáncer y de la mortalidad por esta causa en comparación con otros antidiabéticos (ADO).
Sin embargo, de lo que no se sabe con seguridad es si es efectiva con aquellos individuos con DM2 que a su vez han sido diagnosticados de cáncer. Existen estudios que comparan la supervivencia entre aquellos con DM2 y los distintos tipos de cáncer (mama, colorrectal, próstata, pulmón, hígado y ovario) que toman la MET frente a aquellos con tratamientos no-MET, aunque cada uno de ellos aisladamente no tendrían consistencia estadística.  De ahí que se hiciera este metaanálisis que valorara la asociación de MET y la supervivencia en pacientes que concomitantemente tuvieran DM2 y cáncer.
Se hizo para ello una búsqueda activa en bases de datos médicas electrónicas (Medline, PubMed) de artículos médicos publicados hasta julio del 2013 en base a términos del tipo: “metformin, diabetes, cancer, tumor, y survival”.
Se identificaron 210 estudios que tras aplicar los criterios de inclusión se analizaron 20 que incluyeron a 13.008 pacientes con DM2 y el diagnóstico de cáncer en los que se podía relacionar la asociación del tratamiento mediante MET y la supervivencia global por cáncer (SGC) o la supervivencia específica por cáncer (SEC). De los 13.008 pacientes, 6.343 recibieron MET sola o en combinación con otros ADO, y 6.665 recibieron tratamientos no-MET con insulina, sulfonilureas, glitazonas, inhibidores de las alfaglucosidasas, e inhibidores de las 4-dipeptidilpeptidasa, o análogos de los péptidos glucagón-like…
Se pudo demostrar un beneficio en la supervivencia relativa  (reducir el riesgo de muerte por esta causa) asociado a la utilización de la MET en comparación con otros tratamientos ADO, tanto en la SGC,  hazard ratio (HR) = 0,66 (IC 95% 0,55– 0,79) como en la SEC HR = 0,62 (IC 95% 0,46–0,84). Estas asociaciones también se observaron en los distintos subgrupos de clases de cáncer y por países. Así, la MET en un análisis  estratificado reduce el riesgo de muerte de los cánceres de mama, próstata, pancreático, colorrectal…pero no en el cáncer de pulmón.
Y por países, por ejemplo, en los países asiáticos la MET estuvo asociada a una reducción de muerte mayor, HR 0,49 (IC 95% 0,40 – 0,60).
Concluyen, que parece sugerirse que la MET sería el ADO de elección en individuos con DM2 que al mismo tiempo sufrieran un cáncer, aunque también se sugiere hacer estudio más grandes y potentes con los que poder confirmar estos resultados, habida cuenta la gran heterogeneidad entre los estudios y la sospecha de sesgos de publicación en este sentido.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

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28 nov 13 Disminuyen las restricciones para la prescripción de la rosiglitazona en USA

Disminuyen las restricciones para la prescripción de la rosiglitazona en USA

Según leemos la US Food and Drug Administration (FDA), tal como adelantamos en un post de junio,  en el que nos hacíamos eco como este organismo se había pronunciado en moderar las restricciones sobre el uso de la rosiglitazona, se ha anunciado este lunes levantar ciertas restricciones para el uso de la rosiglitazona dado los nuevos datos aportados por ciertos estudios puestos en marcha y en los que se mostraría que los riesgos cardiovasculares de este molécula no serían tan distintos a otros antidiabéticos. Algo que por otro lado, hemos comentado en otras ocasiones.
Esta decisión implican cambios en las advertencias sobre la seguridad cardiovascular de la molécula y cambios en el registro en el programa americano “Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)”, sobre restricciones en su uso. Las restricciones que tenía impuestas la rosiglitazona tenían que ver que solo se prescribiera a pacientes en los que otros fármacos no pudieran controlar la diabetes tipo 2 (DM2), y que habían sido informados sobre sus posibles efectos secundarios cardiovasculares.
Habrá que ver cómo reacciona la Agencia Europea del Medicamento (EMA) con estos datos y si mantienen su decisión de retirarla del mercado. Con todo, el daño está hecho, pues como comentados, aún su permanencia en EEUU en este país las prescripciones cayeron en picado de 117.349 pacientes que lo utilizaban en 2009 (tras la controversia en el 2007 ya se había reducido sus ventas) a sólo 3.405 durante los años 2011-13.
Al parecer la reevaluación de los resultados del ensayo clínico Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD)  con respecto a las conclusiones previas hechas en el 2009, habían sido el motivo de este cambio de parecer. 
Por otro lado, se hacen eco de que en combinación con metformina o sulfonilureas, frente a metformina más sulfonilureas solas, no se puede demostrar que exista mayor riesgo muerte cardiovascular o por otras causas, leemos. Datos que irían en contra de los postulados Steven Nissen que tanto revuelo crearon y los metanálisis hechos en su momento (2007).
“Tarde piaches”, como diría un gallego. Pues, al margen de la caída en el mercado la compañía ha perdido recientemente la patente en ese país.

FDA lifts some safety restrictions on GlaxoSmithKline's Avandia 


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