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13 abr 14 De la Medicina Basada en la Evidencia como herramienta para el cambio de paradigma en Psiquiatría


En las Jornadas de la Asociación Madrileña de Salud Mental, de las que ya hablamos en anteriores entradas, fuimos invitados a ser discusores del Dr. David Healy, psiquiatra y psicofarmacólogo no menos eminente que polémico. Pueden leerle y seguir sus lúcidas, aunque sin duda incómodas, reflexiones en su blog, parte de las cuales ya recogimos aquí. Hoy queríamos transcribir nuestra humilde (de acuerdo, no tan humilde) exposición sobre el tema de la Medicina Basada en la Evidencia en Psiquiatría, en la línea de reflexiones previas nuestras. La pueden leer íntegra a continuación:



Buenos días a todos. Antes de nada, quería agradecer a la Organización de las Jornadas el haberme invitado como discusor del Dr. Healy, lo cual es sin duda un honor que no estoy seguro de merecer. He preparado esta exposición con Amaia Vispe, coautora también del blog postPsiquiatría y, por ello, permitirán que use el plural. Estamos hablando acerca de la llamada Medicina Basada en la Evidencia la cual, como tantos conceptos teóricos o actividades prácticas en Psiquiatría, despierta férreas adhesiones y furiosos cuestionamientos, configurándose como otra raya en la arena respecto a la cual hay que posicionarse: ¿estás a favor o en contra de la MBE? El problema es que, como para todo en la vida, antes de saber si se está favor o en contra hay que concretar de qué se está hablando.

Y la cuestión es que el término Medicina Basada en la Evidencia hace referencia a dos conceptos diferentes y que solemos confundir. Por una parte, la MBE se intenta configurar, desde algunos sectores, como una suerte de paradigma en el sentido de Kuhn que va a proporcionarnos las respuestas a todas las viejas cuestiones de la Psiquiatría (aunque sea por el método, poco meritorio, de descartar la mayoría de las preguntas). La MBE como paradigma se sitúa al lado de la llamada psiquiatría biológica, de forma que prácticamente se confunde con ella en una especie de simbiosis no exenta de contradicciones, bien financiada por la siempre atenta Industria Farmacéutica, llegando al llamado, en palabras de Mata y Ortiz que suscribimos plenamente, paradigma bio-comercial en Psiquiatría.

Pero, por otra parte, la MBE es también una serie de herramientas y técnicas de recogida y análisis de datos, para la obtención de resultados que consigan una racionalización de los tratamientos y actividades médicas, en busca de cierta objetividad a la hora de la clínica. Cuando se piensa en la MBE como una herramienta, se debe tener presente que su utilidad dependerá de que sea usada de forma correcta.

En Psiquiatría trabajamos con personas que sufren. Personas que presentan determinadas conductas, pensamientos o emociones que conceptualizamos como síntomas, pero que cobran sentido en su propia subjetividad (y que entendemos, o intentamos entender, sólo a través de la nuestra). La única forma de pretender que la MBE dé una explicación completa como paradigma psiquiátrico (de la mano de la psiquiatría biológica) es si conseguimos rechazar dicha subjetividad (propia y ajena) o, más bien, creer que somos capaces de hacerlo, y cosificar al paciente en el proceso. Donde hay un ser humano, con sus deseos, miedos, esperanzas, dolores y frustraciones, con su libre albedrío o su ilusión de libre albedrío, pensamos sólo en un cerebro y nos dedicamos a evaluar su conducta en términos de neurotransmisores que suben y bajan y condicionamientos que se refuerzan o se extinguen…

En mi opinión, elevar la MBE a rango de paradigma en psiquiatría es completamente absurdo. Porque un conjunto de mediciones no pueden llegar a proporcionar una explicación completa del ser humano. Salvo que pensemos que el ser humano no es más complejo que una rata o cosa parecida, con lo cual obtendremos probablemente un montón de teorías que serán útiles sólo si se aplican a una rata y no a un ser humano. Además, la MBE de la mano de la psiquiatría biológica se constituye en autonombrado paradigma de una forma que sólo podemos catalogar de tramposa. Tanto pontificar de datos, mediciones y ciencia pura y dura y, al final, todas las etiologías y fisiopatologías de las llamadas enfermedades mentales quedan despachadas con “sin duda son procesos biológicos, pero todavía no los hemos podido determinar”. Y como hemos señalado repetidamente, “todavía” no es un adverbio aplicable a cuestiones científicas sino a profecías religiosas sobre futuras venidas redentoras…

Pero rechazar la MBE como paradigma totalizador no supone rechazar el poder de la MBE como herramienta. Estamos totalmente convencidos de que su papel como instrumento de medida es incalculable en Medicina y también en Psiquiatría. Siempre, por supuesto, que se use para intentar medir bien y no para intentar vender más.

La posición casi hegemónica en nuestro entorno de la psiquiatría biológica supuestamente basada en la MBE ignora, en sus teorías explicativas que gustan de confundir correlaciones con causalidades y en sus prácticas de tratamiento, una serie de hallazgos obtenidos de acuerdo con los parámetros de la MBE como herramienta. Vemos y oímos a muchos profesionales defender con absoluta firmeza la psiquiatría neurocientífica como única con derecho a existir para, a continuación, argumentar que no se fían de estudios independientes, metaanálisis muchos de ellos, que resultan ser críticos con los fármacos producidos por las empresas que les pagan obsequios, almuerzos y viajes diversos. Y como no se fían de dichos estudios independientes consideran que es mejor ponerse a prescribir cada fármaco nuevo que un amable visitador nos pone delante a ver cómo va, sin detenerse a pensar que existe algo llamado el sesgo del observador. Ya se sabe: por la mañana anunciamos la muerte del psicoanálisis o las barbaridades de la antipsiquiatría, y por la tarde nos dedicamos a probar (de hecho, más bien a hacer probar  a nuestros pacientes) los fármacos que la industria nos indica, sin molestarnos en revisar la evidencia disponible (o muchas veces la falta de ella) sobre eficacia, tolerancia o coste.

Sin embargo, si hemos de ser sinceros, será necesario reconocer que difícilmente podemos confiar en la Medicina Basada en la Evidencia como herramienta. Y no podemos hacerlo porque está sometida a múltiples sesgos derivados de intereses de la Industria Farmacéutica, de muchos profesionales y de distintas administraciones públicas. Sin ánimo de ser exhaustivos podemos señalar casos flagrantes.



  • Los ensayos clínicos publicados son una parte nada más del total de estudios realizados. Concretamente, son la parte cuyos resultados son favorables para el laboratorio que financia el estudio.

  • La financiación de la investigación ha sido dejada por los poderes públicos en manos privadas, lo que conlleva que el interés general de investigación y publicación queda supeditado al interés económico de obtención de beneficios, con un absoluto desprecio por el perjuicio que supone a los pacientes el hecho de que sus médicos no conozcan toda la información disponible sobre sus tratamientos.

  • Organismos públicos encargados de aprobar y controlar los productos farmacéuticos ocultan y no hacen públicos los resultados de los estudios que la industria está obligada a proporcionarles.

  • Los artículos que leemos en las revistas científicas están muchas veces bajo autoría fantasma, es decir, los flamantes cinco catedráticos que lo firman (éste artículo y otros treinta cada año) sólo ponen su nombre en un trabajo que muchas veces ha sido realizado directamente por personal a sueldo del laboratorio que financia.

  • Incluso en los trabajos publicados, la manipulación de los datos, la poca representatividad de la muestra, la duración demasiado corta o larga del estudio o el empleo de variables subrogadas, llevan a que las conclusiones con frecuencia afirmen algo muy diferente a lo que los meros datos revelan.

  • Todo ello lleva a que el profesional a la hora de prescribir un fármaco no tiene acceso a la mejor información posible, sino sólo a una parte incompleta y manipulada de la misma, con lo que nuestros pacientes (y eso nos incluye a todos, porque todos seremos pacientes en un momento u otro, de una manera u otra) no están bien tratados. Y no lo están por culpa de todo este entramado que la Industria Farmacéutica ha organizado porque las administraciones sanitarias públicas se lo han permitido y porque los profesionales hemos estado muy ocupados disfrutando de nuestras comidas, obsequios y viajes gratis.



Pero no todo está perdido ni hay que echarse al monte. Cada vez más gente, en nuestras profesiones y a nivel de la opinión pública, conoce esta situación y sabe de este tipo de actividades.

Para poder emplear la Medicina Basada en la Evidencia como herramienta para conocer los tratamientos que empleamos y poder prescribirlos con la mayor eficacia y seguridad, estas prácticas deben terminar. Pero, incluso a pesar de ellas, hace ya varios años que se acumula una ingente cantidad de datos procedentes de ensayos clínicos y metaanálisis que cuestionan muchas de las teorías y prácticas habituales en nuestra disciplina acerca de la supuesta eficacia y seguridad de los fármacos que prescribimos a los pacientes que confían en nosotros.

Por citar sólo algunos ejemplos representativos, la Medicina Basada en la Evidencia nos ha aportado datos claros (todavía ignorados por muchos profesionales) desbaratando las supuestas ventajas de los antipsicóticos nuevos sobre los clásicos, así como planteando riesgos importantes tanto de unos como de otros o poniendo en tela de juicio la efectividad de los antidepresivos en depresiones leves o moderadas.

Y nos parece importante resaltar, y así queremos hacerlo, que la MBE como herramienta es imprescindible para conocer y controlar los potenciales efectos adversos de los psicofármacos sobre la salud física de nuestros pacientes. No sólo poner en duda, cuando así lo indiquen los datos, eficacias que no son tales sino, posiblemente más importante, dar la voz de alerta ante iatrogenias potencialmente peligrosas que sólo estudios bien diseñados en base a lo que hemos llamado la MBE como herramienta nos permitirán conocer, y evitar. ¿Cómo se podrían llegar a conocer riesgos reales pero de baja frecuencia, como son la hepatotoxicidad por agomelatina, el síndrome serotoninérgico por ISRS, las arritmias por citalopram o y escitalopram, la muerte súbita por metilfenidato u otros...?

En nuestra opinión, aceptar la MBE como paradigma es absurdo, pero rechazarla como herramienta es perder un arma muy valiosa si queremos una psiquiatría diferente. Y, aunque sus resultados sean incómodos para lo que creíamos establecido y lo que durante tanto tiempo hemos dejado que nos contaran, a lo mejor ha llegado el momento de que empecemos a cuestionarnos una serie de cosas sobre nuestros conocimientos teóricos, nuestra actividad clínica y nuestra posición ética, sobre nuestros tratamientos y nuestro trato a las personas que atendemos, que deberían ser la única motivación y el único interés de nuestro trabajo. Y estos cuestionamientos requieren y se ven favorecidos por la MBE como herramienta.

Creemos que es, valga la redundancia, evidente la acumulación de evidencias que ponen en entredicho el panorama idílico dibujado por lo que hemos llamado la Medicina Basada en la Evidencia como paradigma o, más correctamente, por lo que podríamos llamar el paradigma neurobiológico y físico-químico imperante. Y ello a pesar de las graves carencias a que está sometido nuestro acceso a los datos que proporciona la MBE como herramienta por los intereses comerciales y profesionales a que antes hacíamos referencia. Hasta hace no mucho nos preguntábamos, entre hastiados y cínicos, por qué todos esos datos y estudios que se van acumulando no llevaban a un cuestionamientode dicho paradigma imperante. Porque, no lo olvidemos, un paradigma no son las Tablas de la Ley entregadas en un monte lejano a un profeta por alguna deidad oscura. Un paradigma es un marco conceptual de teorías, prácticas y dispositivos que trata de dar explicación a un determinado ámbito del saber y justificar el funcionamiento de una tecnología en busca de un bien, en este caso la salud mental, sea esto lo que sea. Resumiendo, un paradigma debe ser útil, en el caso de nuestra Psiquiatría, para explicar el funcionamiento anómalo de la mental y para aliviar a las personas que lo sufren. Y creemos, de nuevo, evidente, que el actual paradigma hegemónico, pese a sus promesas y expectativas en las últimas décadas, no ha dado adecuada respuesta ni en la explicación ni en el alivio.

Pero resulta que desde hace no mucho, se acumulan las críticas, y cada vez en voz más alta y desde ámbitos más diversos, a dicho paradigma. El DSM 5 ha nacido entre abucheos que no sufrieron ninguno de sus predecesores. Son más que conocidas las opiniones de Allen Frances, Jefe del Grupo de Tareas del DSM-IV que, dicho sea de paso, no era demasiado mejor que su sucesor. ¿Qué ha ocurrido en los veinte años transcurridos para que la virulencia de los críticos haya aumentado de esta manera? En nuestra opinión, son esos veinte años lo que ha ocurrido. Veinte años de no ver que avancemos realmente nada en el conocimiento de los trastornos mentales y que no mejoremos realmente nada en su tratamiento. Hemos leído estudios que encontraban mejor pronóstico a pacientes psicóticos sin medicación que con ella, al menos en determinados casos. Hemos leído estudios sobre pacientes esquizofrénicos de hace 50 años cuyo pronóstico ya querríamos en nuestras actuales unidades de agudos. Hemos leído estudios sobre pronóstico de la esquizofrenia en países en vías de desarrollo que ya desearíamos en nuestro occidente civilizado… Toda esa acumulación de datos creemos que, ahora sí y a pesar de los grandes intereses económicos en juego, puede acabar forzando un cuestionamiento del paradigma biologicista predominante.

Y no es sólo Frances. La British Psychological Association publica un documento hace unos meses abogando directamente por un cambio de paradigma. Un destacado grupo de psiquiatras británicos como Philip Thomas, Sami Timimi o Joanna Moncrieff viene hace años publicando asiduamente reflexiones en tal sentido. El Dr.Healy, a quien hemos tenido el honor de escuchar, es una voz crítica de primer nivel y más que reconocido prestigio. El mismo NIMH, aunque desde coordenadas aún más biologicistas pero con la misma carencia de base empírica, rechazó también el DSM 5, a pesar de componendas posteriores…

¿Y a dónde queremos llegar con todo esto? La MBE como paradigma o trasunto del paradigma biológico creemos que está herida, porque ya no es útil. O, por decirlo más claramente, no es útil para nuestros pacientes, como muchas asociaciones de ex-usuarios y supervivientes de la Psiquiatría vienen defendiendo cada vez más claramente. Y si, como nos gustaría pensar, estamos ante un posible cambio de paradigma, debemos estar alertas a que no sea de nuevo aprovechado por intereses comerciales y nos vendan una nueva moto en la línea de la farmacogenética y otras baratijas de cristal que empiezan a llegar a la aldea… Deberíamos, apoyados en la información de la MBE como herramienta y en el perfeccionamiento de la misma a través del fin de la ocultación y manipulación de estudios y datos, llevar nuestra profesión, nuestra Psiquiatría, tanto como ciencia en busca de un saber sobre lo mental como de tecnología en busca de una utilidad de alivio al sufrimiento, a un nuevo paradigma, posiblemente vinculado estrechamente a lo social, que no descuide el aspecto biológico de los trastornos (porque no somos más, ni menos, que organismos biológicos, pero sí mucho más que neurotransmisores que suben o bajan o genes traviesos que se esconden a los investigadores más esforzados), un nuevo paradigma que sea más útil para entender, atender y ayudar a nuestros pacientes. Un paradigma nacido, desarrollado y marcado por la ética, que es de lo que debería ir todo esto.

Y, por concretar, nos gustaría dirigir unas preguntas al Dr.Healy para el debate:


  • ¿Cree que la Psiquiatría debe rechazar la MBE como paradigma o también la MBE como herramienta?

  • ¿Cree que, si desaparecieran los sesgos debidos a los intereses comerciales y profesionales (tales como la ocultación de estudios, la manipulación de datos, la autoría fantasma, etc.) sí sería útil en psiquiatría la MBE como herramienta?

  • ¿Cree que podríamos saber lo que ahora sabemos sobre muchos engaños promovidos por la industria farmacéutica (sobre eficacias y seguridades que no son tales) si no hubiera sido por estudios y metaanálisis llevados a cabo bajo los parámetros de la MBE como herramienta?

  • ¿En qué debemos apoyarnos para lograr el conocimiento sobre eficacia, tolerancia y seguridad de los fármacos que prescribimos si rechazamos los parámetros de la MBE?

  • ¿Cómo podríamos maximizar los beneficios y utilidades que puede tener la MBE y sus ensayos clínicos a la vez que controlamos sus posibles peligros?

  • ¿Cómo controlar los riesgos inherentes a nuevos tratamientos farmacológicos (o antiguos) sin ensayos clínicos previos de seguridad de tales fármacos?

  • Y, por último, me gustaría preguntar, no ya al Dr.Healy sino a nosotros mismos como profesionales, ¿cuántas pruebas más necesitamos ver de los manejos de la industria farmacéutica en relación con la manipulación, distorsión y ocultamiento de la información científica sobre los fármacos que prescribimos a nuestros pacientes, antes de que decidamos cortar vínculos personales con dicha industria y obligar a nuestras asociaciones profesionales, como ya hace la Asociación Madrileña de Salud Mental, a llevar a cabo sus actos científicos libres de humos industriales?



Muchísimas gracias por anticipado al Dr.Healy por sus respuestas y a todos ustedes por su atención.


30 mar 14 Luces y sombras de la Medicina Basada en la Evidencia (David Healy, vía "Salud y Fármacos")


Recientemente estuvimos en las Jornadas de la Asociación Madrileña de Salud Mental, invitados por la organización (que se curró un programa excelente sin necesidad de recurrir a financiación procedente de la industria farmacéutica). En dichas Jornadas fuimos discusores de David Healy, prestigioso psiquiatra y psicofarmacólogo, autor de varios libros tan polémicos como interesantes (y, por desgracia, aún no traducidos al castellano). El Dr. Healy nos ilustró con sus tesis sobre el lado oscuro de la MBE, la necesidad de otro tipo de enfoque, el perverso papel jugado por la industria farmacéutica en la utilización de dicha MBE y cómo todos sus defensores hacen -hacemos- un poco de tontos útiles. Ideas complejas que teníamos intención de intentar transmitir, aunque sólo conocíamos textos escritos en inglés y de no fácil traducción (al menos, para nuestra escasa capacidad idiomática). 

En estas preocupaciones andábamos cuando nos encontramos con el texto que hoy recogemos, ya traducido al castellano por cortesía de la organización Salud y Fármacos, que lo ha publicado en su Boletín Fármacos, del máximo interés. El texto original del Dr. Healy fue publicado en su blog como una crítica al libro Mala Farma, de Ben Goldacre. Junto con el texto traducido, los compañeros de Salud y Fármacos incluyeron dos comentarios escritos por otros autores, que también consideramos muy relevantes y hemos incluido en nuestra entrada. En la próxima, nuestra posición sobre el tema, tal como la expusimos en las Jornadas de la AMSM. Ahora, el texto íntegro copiado desde el Boletín Fármacos de febrero de 2014 (que tienen íntegro aquí):



Una industria farmacéutica no tan mala (Not So Bad Pharma)

David Healy, 28 de marzo de 2013

http://davidhealy.org/not-so-bad-pharma/

Traducido por Salud y Fármacos

Con Comentarios de Juan Erviti y Sergio Eduardo Gonorazky


David Healey escribió esta revisión del libro de Ben Goldacre, Bad Pharma, para London Review of Books. Cuando London Review of Books decidió no publicar su contribución, el Dr. Healey la publicó en su blog con un párrafo introductorio en el que dice que estamos en una situación peligrosa y paradójica, y que su revisión puede confundir a algunos y quizás molestar a otros porque lanza preguntas y no las responde.


La revisión

Ben Goldacre se hizo famoso con su libro Bad Science. Bad Pharma. Este nuevo libro será de interés para las personas interesadas en políticas de salud. Acierta el tono de indignación. Ataca los problemas que la industria farmacéutica plantea a la práctica médica y a la medicina basada en la evidencia. El problema es que las soluciones que propone, antes de resolver agravarán nuestros problemas.


Los datos que desaparecen

La primera sección se centra en la información sobre los ensayos clínicos que desaparece en las bóvedas de la industria. La información está actualizada hasta este momento, incluye como Roche ocultó información crucial sobre Tamiflu, ocasionando que hace poco gobiernos de todas partes del mundo gastarán miles de millones de nuestros dólares para almacenar Tamiflu. Los cuestionamientos sobre esta decisión se acrecientan a medida que académicos como Peter Doshi y Tom Jefferson obtienen más información.


La cooptación de las agencias reguladoras

La sección siguiente habla de lo que se conoce ampliamente como la cooptación de las agencias reguladoras. Las agencias reguladoras que aprueban la comercialización de medicamentos, como la FDA, tiene empleados muy buenos e inteligentes. Sin embargo el sistema no responde a las necesidades de los pacientes ni de los médicos, y no se puede confiar en que asegure que los medicamentos que se comercializan sean seguros y efectivos.


Ensayos clínicos aleatorizados y medicina basada en la evidencia

La tercera sección introduce el tema de los ensayos clínicos aleatorizados, que constituyen la base de la medicina basada en la evidencia. Para la mayor parte gente, estos dos términos tienen connotaciones tan positivas como la maternidad y la tarta de manzana. Tras describir como deberían funcionar los ensayos clínicos y la medicina basada en la evidencia, Ben explica todos los trucos que las compañías utilizan al diseñar y ejecutar los ensayos clínicos, incluyendo la publicación selectiva de datos, la selección de los pacientes y de los comparadores, el tamaño y la duración de los ensayos clínicos (demasiado cortos o demasiado largos, muestras demasiado pequeñas), medidas de impacto inadecuadas (medidas compuestas o indicadores intermedios, o datos incompletos o basadas en el análisis de subgrupos) y como se confunde a los médicos presentando grandes reducciones relativas del riesgo cuando la reducción absoluta del riesgo es insignificante o inexistente.

En el esquema global, los ensayos clínicos aleatorizados son muy importantes para la buena práctica médica y todo estaría bien si las compañías no los manipularan.


Marketing

La última sección se titula “Marketing” y es la que tiene los detalles más curiosos e interesantes. Describe cómo funciona la propaganda dirigida al consumidor, como las compañías contratan a personajes populares para que apoyen sus productos, venden enfermedades para vender medicamentos, crean grupos de pacientes y emplean compañías de relaciones públicas para enviar sus mensajes y neutralizar a sus críticos.

Describe los anuncios en las revistas médicas y los beneficios que estas revistas reciben por publicar los artículos de las compañías, el poder de los regalitos y comidas gratis para corromper a los prescriptores, como los visitadores médicos captan la personalidad de los médicos y como compañías como IMS Health venden la información sobre las recetas de los médicos a las industrias para que estas sepan cómo pueden manipular a cada uno de los prescriptores.

La luz de Ben también se centra en los escritores fantasma y como ahora son las compañías las que realizan la educación continuada de los médicos. Esto nos lleva al complicado tema de los conflictos de interés. Ben distingue claramente entre situaciones y comportamientos y el mérito de ser más o menos puritano, y eso que él no se cuenta entre los puritanos extremos.


La conclusión

El libro termina con una escena, una pregunta y una solicitud.

La escena presenta a Ben cuando le comunican en una fiesta que Andre Witty, el director ejecutivo de GSK, es una buena persona que hace todo lo posible para asegurar que las cosas se hagan lo mejor posible.

La pregunta es ¿Cómo responderá la industria al reto que les ha presentado?

La solicitud es que cualquiera que tenga otras ideas sobre cómo solucionar el problema se lo comunique.


Enmarcando los temas

Muchos de los lectores conocerán mucho de lo que se incluye en este libro porque son temas que Marcia Angell ha discutido en su libro The Trouble with Drug Companies y Jerome Kassirer en On the Take ¿qué problema hay en reiterarlo elocuentemente? El problema central es que el énfasis que Ben pone en los ensayos clínicos controlados no se encuentra en ningún otro sitio.


Marketing 101

El capítulo sobre marketing muestra como los médicos no se enteran. Confunde ventas con marketing. El marketing implica conocer a los médicos mejor de lo que ellos mismos se conocen, e influir en su pensamiento para que el medicamento sea la respuesta irrefutable a cualquier problema que el médico tenga que enfrentar. No hay mejor forma de hacerlo que con la publicación de ensayos clínicos en revistas de gran prestigio.

Bad Pharma cita todas las investigaciones que demuestran que las compañías obtienen los resultados por los que pagan, pero ignora que en todas las medidas de calidad, ya sea el diseño del ensayo clínico, la transparencia de los procedimientos o la declaración de los conflictos de interés, los ensayos clínicos financiados por la industria son mejores que los estudios realizados en centros académicos.

Ben cita estudios sobre como los médicos no creen ser influenciados por los trucos de los agentes de ventas. Los médicos dicen basarse en la evidencia. Ben piensa que se dejan llevar por los regalitos que reciben y preferiría que utilizaran la evidencia. Andrew cree que los médicos, influidos por libros como Bad Pharma, cada día se guían más por la evidencia (marketing). Andrew utiliza los regalos como reclamos.

Bad Pharma se concentra en los furtivos pequeños mosquitos de ventas y se olvida del camello del marketing, y mientras los que defienden la medicina basada en la evidencia hacen esto, lo único que puede suceder es que aumente la perplejidad ante una indigestión cada vez más grave y surjan voces que pidan mayor regulación y mayor control de los conflictos de interés – algo que interesa a Andrew.


Regulación 101

Bad Pharma quiere que haya mayor regulación, pero cuanta mayor sea la regulación más se fortalece la industria. El dicho chino Chuang Tzu describió el dilema elocuentemente en el 323 BC:

“Para defenderse de los ladrones que roban bolsos, desvalijan maletas y rompen cajas fuertes hay que sujetar todas las propiedades con cuerdas, cerrarlas con candados, y atornillarlas con tornillos. Esto es sentido común. Pero cuando llegue un ladrón profesional se lo llevará todo, lo cargará a la espalda y solo temerá una cosa: que las cuerdas, los cerrojos y los tornillos no funcionen”.

El problema para los sistemas de salud globales tienen que ver con la regulación – las enmiendas a la ley de la FDA de 1962 que surgieron a partir del problema con la talidomida. Estas medidas fueron después adoptadas por otros países e incluían tres componentes críticos:


1. Las patentes de producto aumentan los beneficios y los riesgos. El primer componente consistía en mantener el sistema estadounidense de patentes de producto para los medicamentos en lugar del sistema alemán de patentes de proceso (ver http://davidhealy.org/barmittzva-romba-dancing-in-the-dark/). El staff del Congreso de 1962 había demostrado que las patentes de proceso conducían a que hubiera más innovación en el desarrollo de medicamentos y en precios más baratos que las patentes de producto. Sin embargo, se logró convencer a los alemanes para que adoptaran un sistema de patentes de producto.

Un sistema universal de patentes de producto estableció las bases para el desarrollo de medicamentos de grandes ventas, liderado dos décadas más tarde por Glaxo. Los medicamentos de grandes ventas son los que devengan beneficios de 1.000 millones de dólares anuales para la industria. No suelen ser medicamentos que salven vidas. Es una política que distorsiona las prioridades para la industria y las induce a exagerar los beneficios y ocultar los riesgos de medicamentos de poca importancia como: Prozac para la depresión, Lipitor para reducir el colesterol, Fosamax para la osteoporosis. Todos estos problemas pueden controlarse sin medicamentos.

Ahora bien, las compañías pueden irse a la bancarrota si se documenta que alguno de sus medicamentos de grandes ventas conlleva algún riesgo importante. Por lo tanto el interés de la compañía se canaliza hacia ocultar los problemas. Big Pharma no habla de cómo las patentes han creado este incentivo perverso. Al concentrarse en los ensayos clínicos, le hace el juego a la industria farmacéutica.


2. El estatus de medicamento de venta bajo receta médica es adictivo para los médicos. Otro set de tornillos que se implantó en 1962 fue el estatus de medicamento de venta bajo receta (Ver http://davidhealy.org/barmittzva-romba-dance-of-the-sugar-plum-fairies/). La idea de que los medicamentos deben venderse con receta encaja en la visión del mundo de Ben – sin importar el nivel de educación en salud que tenga el paciente, los médicos han invertido más tiempo, han sido educados en estos temas, saben más que el paciente y su role es manejarlo.

Pero el sistema de medicamentos de venta con receta era para controlar a los adictos, y convierte a los médicos, más que a los pacientes, en consumidores de medicamentos. Consecuentemente la industria invierte más en influir sobre este número más reducido de consumidores – unos US$50.000 anuales por médico- que lo que invierten otras compañías en influir a toda la población. Cuando se deslizan en el anillo de los privilegios de la prescripción, los médicos se hacen visibles a los ojos de Sauron y se arrugan.

Los peligros de la talidomida surgieron en Alemania porque se vendía sin receta y los médicos no se enriquecían con sus ventas. Ditto sobre el tabaco y el alcohol.

Contrastando con esto, los peligros de los medicamentos de venta con receta tardan entre 15 y 20 años en descubrirse. La combinación de los ensayos clínicos y el estatus de venta con receta han convertido a los médicos en una máquina para blanquear los riesgos de las compañías. Bad Pharma no comenta nada al respecto.


3. La cooptación de la medicina. Los ensayos clínicos controlados es el tercer set de cuerdas y tornillos que se instauraron en 1962, y Andrew reza para que no desaparezcan (Ver http://davidhealy.org/barmittzva-romba-dance-to-the-music-of-time/)

Louis Lasagna era el Ben Goldacre de hoy. Fue el primer profesor de farmacología clínica, el autor de la versión del juramento Hipocrático que muchos médicos realizan al graduarse, y uno de los promotores de los ensayos clínicos controlados. En 1962, casi por accidente, introdujo el uso de los ensayos clínicos controlados para probar eficacia en las enmiendas de la ley de la FDA, y eso fue el inicio de nuestra tragedia.

Hasta 1962, las regulaciones habían sido sobre seguridad. Hacer que las compañías demostraran que el producto era efectivo para algo, se consideró como otra medida de seguridad. Eliminar los medicamentos inútiles parecía ser el primer paso para cumplir con “primero no hacer daño”. Excepto que esto no es lo que sucedió.

De repente, esta nueva herramienta científica, cuyos usos y peculiaridades no son del todo conocidos, se convirtió en una gran herramienta para los burócratas – si hay algunos estudios con resultados positivos, los reguladores pueden permitir que el medicamento se comercialice y nadie puede criticarlos, pase lo que pase más adelante.

Esto es donde Bad Pharma se equivoca de categoría. Utiliza la práctica de cumplir con una norma burocrática como algo que puede informar la práctica de la medicina.

Los reguladores manejan temas de alimentos y medicamentos. Todo lo que quieren en el caso de los alimentos es determinar si esa masa amarilla que podría ser manteca teñida para que aparente ser mantequilla cumple con los criterios de la mantequilla. Si no es así no se puede etiquetar como mantequilla. El regulador no tiene que establecer si se trata de buena mantequilla, ni decidir cuándo puede utilizarse, ni determinar si es saludable para el consumidor- esto es responsabilidad de los grupos de defensa del consumidor y de los médicos.

En el caso de los medicamentos el criterio es que haya dos ensayos con resultados positivos. Estas regulaciones no se establecieron para contribuir a la buena práctica médica, sirven para regular anuncios. La FDA en EEUU y los reguladores de otros países cumplen muy bien con su tarea de determinar si los productos cumplen con ciertos requisitos – y tal como están las leyes no pueden hacer otra cosa. No nos debe sorprender que Pharma haya encontrado formas de burlar la regulación. Los grupos de defensa del consumidor y los médicos se movilizan cuando se trata de la mantequilla pero no cuando se trata de medicamentos. ¿Quién está cooptado?

Al introducir los ensayos clínicos en el aparato regulador se ha creado un gran enredo. Lo que está siendo cooptado es el sistema de producir la evidencia, y cuantos más libros como Bad Pharma conviertan a los ensayos clínicos en fetiches más cooptada estará la medicina.


Las limitaciones de los ensayos clínicos controlados

Los ensayos clínicos controlados pueden dar un resultado equivocado.

Los ensayos clínicos son muy útiles para probar que un medicamento no produce el efecto que se había anunciado. Esto puede frenar al charlatán sin escrúpulos, al médico crédulo y proteger al paciente vulnerable.

Pero los ensayos clínicos también pueden ser poco útiles. En muchas patologías no proporcionan un resultado significativo. Por ejemplo, cuando problemas que superficialmente aparentan ser similares pueden estar causados tanto por el medicamento como por la enfermedad, como es el caso del riesgo de suicidio y los antidepresivos, los ensayos clínicos podrían mostrar que medicamentos que claramente causan el problema aparentan no hacerlo. En el área de salud mental, se puede discutir si los ensayos clínicos pueden demostrar que algo “funciona”. Utilizando ensayos clínicos tal como se utilizaron para la comercialización de Prozac, el alcohol pudiera haber probado ser un antidepresivo igual de efectivo y más seguro que Prozac (ver http://davidhealy.org/barmittzva-romba-shadow-dance/)

Los ensayos clínicos, en lugar de utilizarse como habían sido originalmente concebidos, han dado pie a que surja un fetiche de eficacia. El resultado es que ahora consumimos un número creciente de medicamentos que han sido aprobados por reguladores y no parece que haya forma de limitar el número de medicamentos que utilizamos. Y los utilizamos sin que estos medicamentos hayan demostrado que pueden salvar vidas. El resultado es que las muertes inducidas por medicamentos constituyen la tercera causa de muerte. Es una tragedia de proporciones míticas.

Los ensayos clínicos no demuestran que haya una relación causal. No descubren nada. Es probable que impidan el descubrimiento de muchos tratamientos. De la misma forma que Barry Marchall en 1980 utilizó el laboratorio en lugar de los ensayos clínicos para demostrar que las úlceras que produce el h. pilory pueden curarse con antibióticos, Glaxo podría haber utilizado ensayos clínicos para hacer desaparecer la evidencia de que los antibióticos curan las úlceras y así defender su primer medicamento de grandes ventas, su antagonista de los receptores H2 para tratar las úlceras, Zantac.

Dicho de forma más general, en su libro de 400 páginas sobre cómo se tratan las enfermedades con medicamentos, Bad Pharma solo tiene tres páginas (101-104) que se relacionan un poco con la biología, a pesar de que la biología es la principal responsable de las asociaciones superficiales que aparecen en los ensayos clínicos.


Disease mongering

Otro componente de la tragedia es que se tenga que demostrar que el producto sea eficaz para algo. Esta restricción ha hecho que las compañías tengan que promover los medicamentos diciendo que solo son eficaces para tratar enfermedades. En 1962 nadie anticipó que al limitar a las compañías, estas se defendieran convirtiendo una serie de vicisitudes de la vida diaria, variaciones normales en términos de belleza y funcionalidad, en una serie de enfermedades. De esta forma todos nos hemos convertido en personas depresivas, osteoporóticas, e hipercolesterolémicas cuando en otras condiciones podríamos haber sido etiquetadas de agotamiento, huesos envejecidos que requieren más ejercicio, y cuestiones dietéticas que solo tienen importancia si hay otros factores de riesgo cardiovascular.

Las compañías utilizan un lenguaje médico que los médicos no acaban de apreciar. No solo han transformado las vicisitudes de la vida en enfermedades, también han transformado problemas agudos en crónicos, y el imperativo moral de tratar los casos de tuberculosis se está utilizando para vender medicamentos para tratar el síndrome de las piernas inquietas y la fibromialgia. En 1962, la tendencia era calmar el entusiasmo del paciente por el medicamento con el escepticismo médico. Cincuenta años más tarde, los pacientes escépticos tienen que calmar el entusiasmo que los médicos han ido adquiriendo a partir de la última guía de tratamiento basada en los resultados de los ensayos clínicos.


Reparando un sistema que no funciona

Bad Pharma describe las manifestaciones superficiales del problema pero no analiza cómo llegamos a donde estamos. Simplemente asume que Pharma es mala y de ahí emanan el resto de los problemas.

Este análisis, por otra parte, se centra en un momento histórico – cosas que podrían haber sido de otra manera. Algunos podrían decir que la incorporación de los ensayos clínicos en la regulación de medicamentos fue un accidente que tenía que suceder. Otros podrían decir que demuestran, de forma nunca antes alcanzada, los peligros de interferir con el mercado. Sea cual sea el marco que prefiera utilizar, el resultado es que el mercado farmacéutico es el más raro del mundo, permite que las megacorporaciones, a la vez que defienden la retórica del mercado libre para operar, controlen de forma totalitaria el mercado menos libre que hemos visto.

Ben dice que el problema principal es la falta de datos y la solución es el acceso a la información. Este tema está muy candente en Europa y el British Medical Journal está liderando una campaña de acceso a los datos procedentes de los ensayos clínicos.

¿Se trata de algo que inquiete a Andrew? Probablemente no. Las compañías han estado manejando esta situación durante años. En respuesta al llamado reciente para tener acceso a los resultados de los ensayos clínicos, GSK inmediatamente ofreció acceso a la información una vez se haya constituido un comité académico apropiado y un sistema de gobernanza. Al controlar el marco analítico, GSK puede matar dos pájaros de un tiro: obtener los resultados que desea a partir de un análisis independiente de la información y mejorar su reputación al adoptar políticas transparentes.

Andrew tiene el apoyo de grupos de pacientes – que no están pagados por las compañías como Bad Pharma le haría creer- quienes en su discurso enfrentarán a los académicos que atrasan la toma de decisiones con el derecho de los pacientes a la privacidad y confidencialidad. La mayoría de los lectores se percatarán de que solo hay un ganador en este tipo de disputas. Andrew también tiene políticos que manejarán el proceso de comunicación de riesgos al público – y lo más irónico es que estos políticos presentarán el libro de Ben Bad Science como su principal libro de texto.

Es como presentar el uniforme de un equipo de grandes ligas frente a una serie de enanos. Si los enanos ganan es probable que empeoren la situación. Las buenas intenciones no son suficientes. Si los buenos no entienden el sistema al que se están enfrentando pueden empeorar mucho las cosas, basta con preguntar a Lou Lasagna. Conseguir acceso a los datos bajo las condiciones de GSK podría acabar en que la época de Bad Pharma sea un periodo feliz. Los buenos no piensan que los ensayos clínicos bien hechos puedan tener efectos adversos. Si los resultados no son los deseados, como en las creencias religiosas, será porque los ensayos clínicos no eran lo suficientemente buenos, no porque hay muchas cosas que no pueden resolverse con ensayos clínicos.


Falta de datos

La falta de datos es crítica pero Bad Pharma ignora información crítica. Andrew probablemente ronronea sobre la poca importancia que Ben otorga a los informes de efectos adversos y a su falta de interés en la perversidad de la compañía para esconder ese tipo de información, que es más sorprendente que el uso de escritores fantasma. Por ejemplo, en EEUU las compañías animan a los pacientes y médicos a informar sobre los efectos adversos directamente a la FDA en lugar de a las compañías. ¿Una medida inteligente? Brillante – las compañías tienen la obligación de dar seguimiento a los eventos adversos y establecer causalidad, la FDA no lo hace. Redirigir los informes hacia la FDA ahorra dinero, reduce la responsabilidad legal y relega los informes de eventos adversos a anécdotas (Ver http://davidhealy.org/american-woman/ y http://davidhealy.org/american-woman-2/)

El colmo de la perversidad es cuando teniendo cientos de informes convincentes que demuestran que el problema ha sido ocasionado por el tratamiento, cuando utilizando algoritmos estándar para probar causalidad los empleados concluyen que un medicamento ha causado el problema, las compañías niegan bajo juramento la existencia de un vínculo causal entre el medicamento y el problema de salud (ver http://davidhealy.org/burn-in-hell/). Gracias a la medicina basada en evidencia pueden salirse con la suya. ¿Cómo? Pues el paradigma de los ensayos clínicos incluye el concepto de que los únicos resultados válidos son los estadísticamente significativos. Como los ensayos clínicos controlados están diseñados para demostrar si un evento es estadísticamente significativo o no – si el medicamento funciona o no- no pueden analizar qué otras cosas podrían atribuirse al medicamento, por lo tanto la seguridad de los medicamentos, que en 1962 era el objetivo principal de la regulación, se ha eclipsado.

Como los ensayos clínicos se han convertido en fetiches, es difícil que los médicos y pacientes crean en lo que sus propios ojos ponen en evidencia. Restaurar esta capacidad – que casi por definición los ensayos clínicos intentan menoscabar- es más importante para la práctica médica que el acceso a los datos sobre “la mantequilla”.

Hubo un momento en que el paciente individual estaba en la cima de la medicina basada en la evidencia, pero tras repetir insidiosamente mantras como “el plural de anécdotas no son datos” ya no es así. Pues bien, el plural de ensayos clínicos no es medicina.


Un candidato para la esperanza

A veces hay que tomar distancia y admirar como Andrew realiza su trabajo. ¿Está esforzándose para que GSK sea lo que Ben querría que fuera? Ben quiere que haya más chivatos de la industria, pero la mayor parte de las cosas que cita proviene de chivatos estadounidenses y muy poco se origina en otros lugares. Si yo fuera un exempleado de la industria cuyos chivatazos no han sido tenidos en cuenta, me sentiría amargado y me preguntaría ¿Cuál ha sido el papel de los médicos en todo esto?

Este problema podría solucionarse sin intentar convertir a Pharma. Los médicos podrían pero no toman la decisión de prohibir que los resultados de los ensayos financiados por la industria se publiquen en las revistas médicas. Como el New York Times verifica con mayor seriedad las fuentes primarias de lo que publica que el New England Journal of Medicine, todos podríamos estar más seguros si los resultados de los ensayos clínicos se publicaran en el New York Times en lugar de en NEJM – lo que culpabiliza directamente a los médicos no a la industria.

Bad Pharma tiene una orientación muy británica. Ben quiere que los Colegios Reales se planten y cambien la situación. En el marco del debate que propone, casi no hay nada que Inglaterra pueda hacer. Lo único que podría resonar un poco con Andrew es que animará a los pacientes y a los médicos a creer más en la evidencia de lo que sus propios ojos pueden captar – pero Ben no puede decir eso.

En cambio Andrew ofrece acceso controlado a los datos procedentes de los ensayos clínicos. Como respuesta el BMJ dijo “[Witty] se ha destacado como merecedor de alabanzas por uno de los críticos más feroces de la industria. Ben Goldacre lo calificó como un ‘giro importante’”.

El número del BMJ donde aparece este comentario incluye tres páginas sobre Andrew Witty, incluyendo su imagen en la portada como si se tratase de un poster político, como si se tratase de Barack Obama, y debajo hay una sola palabra “Esperanza”. Refiriéndose a GSK, y presentándolo como una industria farmacéutica no tan mala, dice que “las 100.000 personas que trabajan para GSK son como usted, ¿no es así? Estoy seguro que todos los lectores de BMJ tienen amigos que trabajan en la industria… Son gente normal. Muchos de ellos son médicos”.


Suicidio profesional

La medicina basada en la evidencia ha sido excelente para exponer los sesgos de los médicos y los pacientes. Al igual que la Iglesia Católica ha tenido que reconocer que ignorar lo que la gente dice, porque parte de la información es errónea, puede ocasionar crisis, la medicina tiene que darse cuenta que la medicina basada en la evidencia puede llevarnos a una crisis similar.

Los médicos deben darse cuenta de que su profesión está en peligro (Ver http://davidhealy.org/professional-suicide/, http://davidhealy.org/model-doctors/ ). Si la opinión clínica y la discreción han dejado de ser importantes, las enfermeras y otros pueden convertirse en prescriptores más baratos, y estarán más dispuestos a aceptar las guías que les impongan los médicos. Cualquiera puede dictar que consuma un medicamento, solo los expertos le dirán que deje de tomarlo. ¿Cómo sabe el experto cuando debe dejar de obligarlo a tomar un medicamento? No lo aprende en los ensayos clínicos.

Bad Pharma™ promueve los ensayos clínicos y la medicina basada en la evidencia, y niega la existencia de efectos adversos. El único escenario en donde este comportamiento se reproduce es en el caso de los medicamentos de grandes ventas™. Freud interpretaría el ™ como revelador.

Lou Lasagna es un símbolo extraordinario de cómo este acercamiento podría estar mal dirigido. Lou impulsó la inclusión de los ensayos clínicos controlados con placebo en la Ley de la FDA de 1962 pensando que establecer la eficacia de un medicamento sería ventajoso para la seguridad de todos. Pero en 1962, solo un medicamento había demostrado ser seguro y efectivo antes de ser comercializado – la talidomida.


Aspectos cuestionables sobre los comentarios de David Healy sobre BadPharma

Juan Erviti


La revisión

En este apartado dice que “las soluciones que propone [Ben Goldacre], antes de resolver, agravarán nuestros problemas”. Esto es algo muy discutible pues en principio las propuestas de Ben Goldacre son objetivamente buenas. La clave es regular adecuadamente para que se pueda cumplir el espíritu de la ley y no se dé pie a la tergiversación.


Marketing 101

David Healy comenta que la mayor diferencia que tiene este libro de Ben Goldacre respecto a otros libros similares es el énfasis que pone en los ensayos clínicos. Una de las críticas de David Healy dice “BadPharma cita todas las investigaciones que demuestran que las compañías obtienen los resultados por los que pagan, pero ignora que en todas las medidas de calidad, ya sea el diseño del ensayo clínico, la transparencia de los procedimientos o la declaración de los conflictos de interés, los ensayos clínicos financiados por la industria son mejores que los estudios realizados en centros académicos”.

Mi experiencia en el Comité Ético de Investigación Clínica me dice que los ensayos de investigadores independientes de la industria suelen ser peores en lo que se refiere al cumplimiento de aspectos administrativos del ensayo, probablemente porque no tienen la maquinaria de apoyo con la que cuentan las compañías farmacéuticas. Sin embargo, son infinitamente mejores desde el punto de vista de calidad de la pregunta de investigación, interés científico, interés para el paciente y para la sociedad.


Regulación 101

David Healy parece que es partidario de regular menos todavía. Dice así: “BadPharma quiere que haya mayor regulación, pero cuanta mayor sea la regulación más se fortalece la industria”. Esta afirmación es muy peligrosa. Es cierto que una excesiva regulación favorece a las grandes compañías que tienen mucho personal dedicado a estos asuntos y puede dificultar el trabajo de investigadores más modestos. Sin embargo, es importante regular mucho más estrictamente en los aspectos fundamentales.

Desde la creación de la ICH en 1980, hemos vivido un proceso de desregulación absoluta [1]. Las agencias “reguladoras” cedieron en una serie de aspectos que han perjudicado gravemente a la medicina y a los pacientes como son, por ejemplo:


– la autorización de medicamentos que muestran eficacia frente a placebo, cuando hay otros medicamentos que deberían ser el estándar de referencia
– aceptar los ensayos de no inferioridad para autorizar nuevos medicamentos o indicaciones. Esto no debería permitirse, mucho menos cuando los valores “delta” son arbitrarios y muy discutibles en ocasiones. Esto se traduce a que hay nuevos medicamentos peores que los que tenemos y que se autorizan como “no inferiores”
– uso de variables intermedias de dudosa correlación con variables duras para autorizar nuevos medicamentos
– aceptación de ensayos con una duración claramente insuficiente
– plan de gestión de riesgos: en vez de estudiar las señales de seguridad observadas en los estudios del programa de desarrollo, se autoriza la comercialización del medicamento y se plantea estudiar estas señales una vez el fármaco está en el mercado. Esto se traduce en efectos graves y muertes innecesarias que son imposibles de justificar en términos de balance “beneficio-riesgo” de los medicamentos.

En definitiva, a partir de la talidomida (1962) se empezó a regular acertadamente pero, a partir de 1980, se ha comenzado una sutil desregulación que está ocasionando graves problemas de salud y financieros a la población.

Mi criterio es que hay que regular lo realmente importante, intentar desburocratizar y apoyar logísticamente a los investigadores independientes.


Patentes de producto / procedimiento

David Healy se lanza muy alegremente a defender las patentes de procedimiento. Quizás él no sepa que el último país de la UE que tuvo ese tipo de patente fue España. Se abolió en 1992 con la entrada de España en el “mercado común europeo”. La experiencia en España nos dice que la patente por procedimiento no ha ayudado en absoluto a potenciar la investigación e innovación, tal como asegura David Healy.

Se podrían discutir otras alternativas a la patente de producto como propone Donald Light en un artículo [2] en el que sugiere la posibilidad de suprimir las patentes en los medicamentos pero compensar a los laboratorios que encuentran una molécula de interés con un premio en metálico y otras posibles ventajas…


Receta sí / receta no

David Healy mantiene que el hecho de que los medicamentos deban prescribirse con receta beneficia a la industria en cuanto que al controlar a un colectivo pequeño (médicos) tiene controlado todo el mercado. Esto es cierto y habría que evitar la influencia excesiva de la industria en los médicos. Sin embargo, la solución no es desregular y que los medicamentos no requieran prescripción médica o que muchos otros colectivos profesionales pudieran prescribir medicamentos. Este argumento lo discute David Healy ampliamente en su libro Pharmageddon [3] pero yo no estoy muy de acuerdo con sus planteamientos.


Las limitaciones de los ensayos clínicos controlados

David Healy dice que los ensayos clínicos controlados pueden dar un resultado equivocado. Estamos de acuerdo. Simplemente por azar hay un error alfa del 5%, es decir, uno de cada 20 ensayos concluye que hay diferencias a favor del fármaco en estudio cuando realmente no las hay. Además de esto, puede haber sesgos en el diseño que hagan que los resultados no sean fiables. También dice David Healy que “los ensayos clínicos no demuestran que haya una relación causal. No descubren nada”.

Sin embargo, los ensayos clínicos son la mejor herramienta que tenemos para imputar la causalidad, con todas sus limitaciones. Para mí el problema radica en que es perverso que los ensayos los diseñen, implementen, evalúen y comuniquen aquellos que se van a beneficiar de los resultados del ensayo. Los ensayos deberían diseñarlos, realizarlos y evaluarlos organismos públicos independientes de la empresa que va a lucrarse con el producto evaluado.


Falta de datos

Dice David Healy: “(…) en EE UU las compañías animan a los pacientes y médicos a informar sobre los efectos adversos directamente a la FDA en lugar de a las compañías. ¿Una medida inteligente? Brillante – las compañías tienen la obligación de dar seguimiento a los eventos adversos y establecer causalidad, la FDA no lo hace. Redirigir los informes hacia la FDA ahorra dinero, reduce la responsabilidad legal y relega los informes de eventos adversos a anécdotas”.

Mediante estas palabras parece decir que es mejor que los datos de seguridad de los medicamentos los gestionen las propias compañías antes que los organismos reguladores. Esto es una barbaridad. Tenemos un ejemplo reciente en el que la EMA ha hecho una inspección a Laboratorios Roche [4] y se ha encontrado con 80.000 informes de seguridad “escondidos en el cajón” que incluían la muerte de más de 15.000 personas, muertes que nunca fueron estudiadas. La EMA concluyó que “la relación beneficio-riesgo de los medicamentos de Roche podría no ser la que creemos”.

La solución está en una regulación estricta de todo lo referido con datos de seguridad de los medicamentos.

También dice David Healy: “Como los ensayos clínicos controlados están diseñados para demostrar si un evento es estadísticamente significativo o no –si el medicamento funciona o no- no pueden analizar qué otras cosas podría estar provocando el medicamento, por lo tanto la seguridad de los medicamentos, que en 1962 era el objetivo principal de la regulación, se ha eclipsado”. Tampoco estoy de acuerdo. Es cierto que la detección de problemas de seguridad requiere más pacientes y un seguimiento a más largo plazo de lo que es habitual en un ensayo clínico donde la variable principal suele ser la valoración de la eficacia. Sin embargo, esto no anula el valor del ensayo sino que pone de manifiesto la necesidad de otros abordajes para estudiar la seguridad, que incluyen múltiples opciones, incluidos los estudios observacionales con bases de datos poblacionales.

La conclusión de David Healy es que “Lou impulsó la inclusión de los ensayos clínicos controlados con placebo en la Ley de la FDA de 1962 pensando que establecer la eficacia de un medicamento sería ventajoso para la seguridad de todos. Pero en 1962, solo un medicamento había demostrado ser seguro y efectivo antes de ser comercializado, la talidomida”. Creo que es una conclusión muy desafortunada. Precisamente la tragedia de la talidomida fue lo que motivó la exigencia de ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de los medicamentos antes de su puesta en el mercado.


Referencias

ICH: un club restreint d’agences et de firmes pharmaceutiques impose ses règles. La Revue Prescrire 2010, vol. 30, no317, pp. 222-225.
DW Light, and JR Lexchin. Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money? BMJ 2012;345:e4348.
Healy D. Pharmageddon. Los Angeles, CA: University of California Press; 2012.
European Medicines Agency acts on deficiencies in Roche medicines-safety reporting. Available at, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/06/news_detail_001539.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1(accedido 22/08/2013).


“Not so bad pharma” de David Healy y una crítica de la crítica

Sergio Eduardo Gonorazky (a)


Como bien resume Antonio Martínez Ron [1], en su reseña del libro de Ben Goldacre “Mala Farma” [2] (b), son diez los aspectos por los cuales la Gran Farma puede ser calificada como Mala Farma y transcribo su síntesis con algunas modificaciones:
El 90% de los ensayos clínicos publicados son patrocinados por la industria farmacéutica. Esto no sería nocivo si:
Los resultados negativos no se ocultasen sistemáticamente a la sociedad (la mitad de los ensayos clínicos no se publican);
Las farmacéuticas no manipulasen o maquillasen los resultados de los ensayos (un ejemplo es lo ocurrido con el rofecoxib);
En numerosas ocasiones los resultados no fuesen replicables;
Los comités de ética y los reguladores no fallasen en el control de la obligación de publicación de los resultados de los ensayos de investigación y de los datos sobre efectos adversos de los fármacos (y si la FDA y la EMA, por su parte, no se hubiesen convertido en agentes de la industria);
No se promocionase la prescripción a niños de medicamentos que sólo tienen autorización para adultos (se puede poner como ejemplo lo ocurrido con la paroxetina);
No se realizasen ensayos clínicos con los grupos más desfavorecidos;
No abundasen los conflictos de intereses (líderes de opinión que obtienen suculentos ingresos de la industria, funcionarios de agencias reguladoras que de un día para otro pasan a formar parte del plantel de la industria privada, etc.);
La industria no distorsionase las creencias de los médicos y sustituyesen las pruebas por marketing (en EE UU se gasta entre US$30.000 y 40.000 millones en publicidad, lo que representa la cuarta parte de sus ingresos y el doble de lo que se invierte en investigación y desarrollo) y
Si los criterios para aprobar medicamentos no permitiesen una autorización acelerada más allá de lo que la precaución indica

David Healy, por su parte, señala críticamente que Ben Goldacre en “Mala Farma” describe solamente las manifestaciones superficiales del problema (3). Healy precisa tres aspectos que condujeron a la situación actual que, según él, Goldacre soslaya:
La política de patentes: al cambiarse la patente de proceso por la de producto, los laboratorios pueden usufructuar el monopolio de medicamentos exitosos;
La prescripción por receta médica, que originariamente estaba destinada a evitar el abuso por parte de los adictos a drogas, determina que sea el médico el que hace la indicación que un tercero paga;
Los ensayos clínicos aleatorizados (y las guías de prescripción) que, junto con la Medicina Basada en Pruebas, permiten que productos con escasa y limitada (o nula) relevancia clínica sean aprobados por las agencias reguladoras, más para beneficio de las empresas farmacéuticas que para la salud de las personas. Healy enfatiza que esos mismos estudios, diseñados para probar eficacia de las drogas, carecen de potencia para revelar sus efectos adversos, los que por este motivo se ignoran, son inciertos o se ocultan.

Lo mencionado determina que los medicamentos llegan al público bajo la prescripción de profesionales supuestamente entrenados, convencidos de la bondad de los productos, pues estos se hallan legitimados por una ciencia basada en diseños y estadísticas que ellos escasamente entienden pero que están publicados en revistas de prestigio, con la firma de reconocidos líderes de opinión.

Para David Healy, la Medicina Basada en Pruebas y, específicamente, los ensayos clínicos aleatorizados, se convirtieron en instrumentos de la industria para convencer a los médicos de cuál es la conducta que debe adoptarse para actuar de acuerdo al estado del arte. Facilita la persuasión el que, basándose en dichos ensayos, los líderes de opinión (Key Opinion Leaders), elaboran guías de prácticas a ser aplicadas por prescriptores acríticos, poco conscientes de los efectos adversos de sus indicaciones.

Una de las ideas directrices de Healy es la que expresa en su libro Pharmageddon [4]: mientras antes los medicamentos y las pruebas estaban antes dirigidas a diagnosticar y curar enfermedades que implicaban un riesgo cierto para la vida, la actual es una época en las que las compañías convierten los riesgos en entidades nosológicas y se ocupan más de“construir” y “vender” enfermedades que de curar enfermos [4:5]. En otras palabras, se llevó al clímax la idea de que sano es un individuo enfermo insuficientemente estudiado. Lo mencionado conduce a un creciente sobre diagnóstico y a un exceso de sobre medicación.

En este escenario, el efecto neto del accionar de la industria farmacéutica es deletéreo, pues más que curar y salvar vidas o evitarlas, enferman a la gente. Healy da como ejemplo la ingeniería de renombrar la antigua enfermedad “maníaca-depresiva”, una rara condición que afectaba a 10 personas por millón, como “desorden bipolar”, que en contraste afecta supuestamente hasta 50.000 personas por millón [4]. El telón de fondo es que enormes esfuerzos se realizan para persuadir a los médicos de atención primaria que un amplio rango de problemas nerviosos menores pueden ser indicativos de desorden bipolar más que un cuadro de ansiedad o depresión” [4:36]. “Disease mongering” es el nombre en inglés que toma este acto de promover y vender enfermedades y estos aspectos son centrales en el análisis de Healy (aunque hay que señalar que también Goldacre se refiere a este problema), para quien estamos viviendo la era en la que el negocio está disfrazado de ciencia [5].

Pretendo en las líneas que siguen, expresar y fundamentar que las críticas de Healy a la Medicina Basada en Pruebas (Evidence-Based Medicine) y a David Goldacre son excesivas, para finalizar con una reflexión bioética respecto a esta problemática.
1.- Debe ante todo aclararse que la palabra “evidencia” en español, según el Diccionario de la Real Academia española significa “Certeza clara y manifiesta de la que no se puede dudar”, y “evidence” en inglés, de acuerdo el Diccionario de Oxford, señala “el conjunto de hechos e información que nos indican si una creencia o proposición es verdadera o válida” (the available body of facts or information indicating whether a belief or proposition is true or valid). Por tal motivo, es conveniente traducir la expresión “Evidence-Based Medicine” como Medicina Basada en Pruebas, como otros autores ya lo han señalado.

Medicina basada en Pruebas es algo mucho más que ensayos clínicos aleatorizados y mucho más que los resultados que surgen de estudios que requieren más o menos complejos análisis estadísticos.

La definición que dan los referentes en este campo, es que Medicina Basada en Pruebas (Evidence-Based Medicine) es la integración de la mejores “pruebas” en investigación, la experiencia clínica y los valores del paciente [6], por lo que, restringir la “Medicina Basada en Pruebas” a los resultados de las pruebas constituye una perspectiva limitada de la misma.

No se trata, tampoco, de que sólo puedan aplicarse medidas terapéuticas, diagnósticas o preventivas, basados en pruebas irrefutables. Douglas Altman y Martin Bland expresan con claridad “ausencia de Prueba no es Prueba de ausencia” [7] y estrictamente hablando, Medicina Basada en Pruebas es Medicina Basada en Niveles de Pruebas [6]. En el mismo sentido, las pruebas requeridas para efectos adversos y la significación estadística de éstas, por razones de precaución, no necesariamente tienen que tener el mismo nivel de exigencia que las reclamadas para demostrar eficacia de un tratamiento o prueba diagnóstica. En otros términos, no se trata de aplicar a la pruebas de seguridad los mismos algoritmos que a las de eficacia, sino de emplear alternativas basadas en el principio de precaución.

Healy acepta que hoy la medicina debe estar basada en pruebas pero se queja de que la industria explotó la ambigüedad de la palabra y, especialmente, la brecha existente entre los datos (lo que ocurre realmente al paciente) y la construcción posterior de las pruebas del efecto de las drogas [4:239]. Efectivamente, la Medicina Basada en Pruebas vino acompañada de una serie de dogmas como el de la significación estadística (la P), el del diamante que resumen el resultado del gráfico de bosque en meta-análisis, o que la única prueba de valor es la del ensayo clínico aleatorizado, conceptos ajenos al real significado de este tipo de práctica, así como a una serie de hechos que tanto Healy como Goldacre coinciden en señalar: ocultamiento de información, complicidad de las agencias reguladoras, minimización de efectos adversos y maximización de efectos beneficiosos, ganarse la opinión favorable de líderes de opinión y, de manera inconsciente, de los propios prescriptores y asociaciones de pacientes, todo bajo la cobertura que dan los “ensayos clínicos aleatorizados”, lo que no constituye sino una falsificación del verdadero sentido de la Medicina Basada en Pruebas.

Si la industria disfraza en más de una oportunidad productos inservibles o directamente dañinos con la máscara de la Medicina Basada en Pruebas, esto no deslegitimiza en sí al instrumento, pues justamente se requieren pruebas para desenmascarar al estafador y Healy no se priva de utilizarlas. Es un equívoco pensar que la Medicina Basada en Pruebas se opone a la Medicina Narrativa o a la Medicina Basada en la Experiencia [8]. Si la industria farmacéutica subvirtió el concepto de la Medicina Basada en Pruebas, no se trata de oponerse a ésta sino de rescatar críticamente su sentido inicial, pues necesitamos tanto pruebas relativas a la eficacia, a la efectividad y a la eficiencia de los viejos tratamientos y las nuevas drogas propuestas, como a la seguridad de éstas. No se trata solo de conocer si lo nuevo es mejor sino también la relevancia de clínica de dicha mejoría ponderando a la vez los efectos adversos. ¿Cómo podríamos demostrar los efectos adversos de un antidepresivo en los adolescentes sino es con pruebas?

El rechazo explícito a la Medicina Basada en Pruebas por parte de David Healy y el ataque a Goldacre por su defensa, así como la ausencia de una propuesta alternativa, nos deja sin instrumentos para avanzar hacia una mayor transparencia en el análisis de los datos así como la determinación de la real eficacia y seguridad de los viejos y nuevos métodos de diagnóstico, prevención y tratamiento. La justa crítica a los equívocos generados por la Medicina Basada en Pruebas, no debe ser motivo para la negación sino para una elaboración superadora de ésta.

En el “blog” de David Healy puede leerse la exigencia que todos los ensayos deben estar registrados y todos deben ser publicados, lo que no deja de ser una exigencia de una correcta aplicación de la Medicina Basada en Pruebas. También puede leerse la reivindicación de una Medicina Basada en Datos, lo que también constituye un nivel de prueba que, como dije más arriba, debe tener niveles de exigencia y algoritmos diferentes para eventualmente retirar un fármaco aprobado del mercado o restringir su uso a grupos limitados de pacientes.

David Healy puntualiza que “Mala Farma quiere que haya mayor regulación, pero cuanta mayor sea la regulación más se fortalece la industria”. Sin embargo, Goldacre, expresa claramente: “otra táctica a la que recurren los miembros de la industria –podemos estar seguros de ello porque ya les hemos visto hacerlo-sería alegar que ahí están sus normativas, esas vastas oficinas atestadas de reguladores. “Somos una de las industrias más controladas del mundo”, dirán, ahogados en papeleo. Pero creo que ha quedado demostrado que esas reglamentaciones no han servido para nada” [2:27].

Goldacre defiende la Medicina Basada en Pruebas pero, en un contexto en que se oculta información, es crítico respecto a los ensayos clínicos. Expresa claramente que “hacer más ensayos no servirá de nada”…”Haciendo más ensayos lo único que conseguimos es sumarlos a un fondo de datos existente ya contaminado” [2:279] por lo que no parece del todo justa su apreciación de que Goldacre convierte a los ensayos clínicos en un fetiche [3].

Healy, como expresé más arriba, propone una Medicina Basada en Datos, en su caso a los que la industria denomina, hechos anecdóticos. Goldacre también se queja de la falta de datos (más dirigida la crítica a la debilidad de los ensayos y al ocultamiento de la información) señalando que este hecho envenena una fuente colectiva [2:272]. Uno y otro señalan aspectos diferentes pero no contradictorios y ambos necesarios.

En resumen, Healy ataca la Medicina Basada en Pruebas, no brindando ninguna propuesta superadora, y considera que ésta más que la propaganda y los regalos constituye el medio de persuasión de los prescriptores (lo que no deja de tener mucho de verdad); mientras Goldacre la defiende, pero no en la forma mistificada en que la industria la practica con demasiada frecuencia. El primero defiende la legitimidad de los datos de la experiencia (que la industria denomina hechos anecdóticos), el segundo reivindica la necesidad de transparencia de los datos, pero poniendo énfasis en los datos ocultos que surgen de los ensayos clínicos aleatorizados. En opinión de este autor, ni uno ni otro son superficiales y ambos enfoques enriquecen a la discusión sobre el papel actual de la industria farmacéutica.


Necesidad de una reflexión bioética

Oscar Wilde, hace decir a uno de sus personajes que cínico “es un hombre que conoce el precio de todo y el valor de nada”[9]. Podríamos parafrasear dicha expresión y decir que “paradójicamente, la bolsa de valores es el lugar en el que se conoce el precio de todo y el valor de nada”. No se trata de si los gerentes de la Gran Pharma son buenas o malas personas, las acciones de dichas empresas cotizan en bolsa y el trabajo de ellos es que el precio de éstas sea elevado. Pero si, siguiendo a Kant, las personas tienen dignidad y no tienen precio, son fines y no solamente medios, surge la pregunta: ¿no debe subordinarse la lógica del lucro a principios bioéticos que tengan como centro a las personas y a las necesidades de la sociedad?

Beauchamp y Childress fundamentan la toma de decisiones bioéticas en un sistema de cuatro principios (autonomía, beneficencia, justicia y no-maleficencia) en el que cada uno tiene prima facie la misma fuerza y en los que sólo las circunstancias pueden establecer un orden jerárquico entre ellos [10].

Diego Gracia Guillén, por su parte, establece, más allá de las circunstancias, un orden jerárquico entre ellos [11]. Para el bioeticista español, “debemos priorizar la no-maleficencia y la justicia sobre la beneficencia”. “Entre la no-maleficencia y la beneficencia”, expresa, “hay una relación jerárquica, ya que nuestro deber de no hacer daño a otros es claramente superior al de beneficiarlos. Lo mismo cabe decir de la justicia. Pero quizá es posible ir aún más allá, dado que los demás pueden obligarnos a no hacer daño o no ser injustos, pero no pueden obligarnos a ser beneficentes”. Para este autor, “un acto de beneficencia debe ser dado y recibido libremente, y por tanto se halla intrínsecamente relacionado con la autonomía”. Un acto de beneficencia lo es respecto al propio sistema de valores: lo que es bueno para uno puede no serlo para otro”. “La autonomía y la beneficencia nos permite ser moralmente diferentes”. La beneficencia y la autonomía se encuentran, por dicho motivo, a un nivel privado. La justicia como la no maleficencia, son principios de un nivel público.

“Primun non nocere”, “en principio no hacer daños”, este aforismo mal atribuido a Hipócrates [12], es la expresión más clara del principio de no maleficencia y podemos considerar, incluido en éste, el principio de precaución. “El principio de precaución aspira a orientar las medidas a tomar cuando se sospecha que determinados productos o tecnologías crean un riesgo grave para la salud pública o el medio ambiente, pero todavía no se cuenta con una prueba definitiva de tal riesgo” [13]. Este principio remonta al programa gubernamental alemán de protección del medio ambiente de 1971, extendiéndose posteriormente a la legislación de diversos países europeos sino también de seguridad alimentaria y salud pública, habiendo sido incorporado a los Tratados de Maastricht (1992) y Ámsterdam (1997) de la Unión Europea [13].

Cuando se aprueba una droga para su venta existe una situación de incertidumbre respecto a posibles efectos adversos, razón por la cual no sorprende que, luego de un tiempo, algunas de ellas sean retiradas del mercado. Por tal motivo, la transparencia de los procesos de investigación de nuevos fármacos, los resultados de dichos procesos, así como la fármaco-vigilancia y el eventual retiro, total o parcial (c), del mercado de medicamentos ya aprobados deben ser realizados bajo los principios de no maleficencia y de precaución.

La Medicina Basada en Pruebas, al limitar la exigencia de la aplicación de la prueba a los valores del paciente bajo el supuesto que ya se conoce la ecuación riesgo-beneficio, relega a un segundo plano el principio de precaución, tanto como el de justicia.

Fármacos con eficacia clínica irrelevante y de alto costo, son aprobados con una importante falta de transparencia en los registros y los resultados publicados, con un sistema de farmacovigilancia deficiente, que subestima los datos relacionados a los efectos adversos y retrasa indebidamente el retiro total o parcial de medicamentos de riesgo como tanto Healy como Goldacre mencionan en sus escritos.

¿Por qué la industria farmacéutica no se rige por principios bioéticos ampliamente aceptados? ¿Por qué las agencias reguladoras constituyen el mayor obstáculo para la gestión eficaz de los casos graves de seguridad de los fármacos? [2:135] ¿Por qué estos mismos entes supeditan sus decisiones a los intereses de la industria?

Se trata de que las agencias reguladoras no supediten su actuar solamente a Guías de Prácticas Clínicas en Investigación, que se elaboran al margen de la discusión de Principios Bioéticos como los arriba enunciados. ¿Dónde se afirma el Principio de Justicia si se aprueba para la venta un fármaco en condiciones en las que sólo podrá ser utilizado por una minoría de individuos de altos ingresos, y se sabe que la consecuencia será una mayor asimetría en la distribución mundial de los recursos destinados a la salud?. Es en ese marco que deberán discutirse las políticas de patentes. Medicamentos innovadores, sí. Medicamentos para enfermedades huérfanas, sí. Pero todo en el marco de la afirmación de los principios de no maleficencia y justicia primero y de beneficencia y autonomía después.

La lógica del lucro en ocasiones coincide con las necesidades de la sociedad pero en muchas otras colisiona con ellas. La anomia del “mercado global”, que se expresa con crudeza en las bolsas de valores, desconoce de principios bioéticos. Todo se trata de ganancias y los mismos agentes tanto pueden invertir en las acciones de una empresa farmacéutica como en una de tabaco, en una editorial científica dedicada a las ciencias de la salud como en la producción de armas [14,15].

Son los pueblos los únicos capaces de cambiar la historia. La conciencia crítica de la situación de la Gran Farma (a la que contribuyen tanto Goldacre o Healy) y una ética de compromiso responsable del conjunto de la sociedad, son condiciones necesarias para corregir el actual estado de cosas.


Notas

a. Sergio Eduardo Gonorazky, Médico. Especialista consultor en neurología, Jefe del Departamento de Investigación, Coordinador del Consejo de Revisión de Estudios de Investigación, Hospital Privado de Comunidad Mar del Plata- Bs. As. – Argentina,egonora@gmail.com
b. Farma del inglés Pharma y, específicamente Big Pharma, es una abreviación de Gran Industria Farmacéutica
c. El descubrir un efecto adverso importante cuando la droga ya está en el mercado, no debe necesariamente significar el retiro de ésta. Subgrupos de pacientes pueden verse beneficiados sin verse afectados por los efectos adversos. A este autor le tocó atender pacientes epilépticos que estaban siendo beneficiados por un medicamento, sin presentar el efecto adverso descubierto, que quedaron desprotegidos al suspenderse la administración por haberse prohibido la circulación de éste.


Referencias

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Goldacre B, ed. Mala farma. Primera edición de libro electrónico. Epub: marzo 2013 ed. Barcelona (España): Espasa Libros, SLU2012. www.planetadelibros.com
David H. Not So Bad Pharma 2013. http://davidhealy.org/not-so-bad-pharma/. Fecha de acceso: 25/01/2014
Healy D. Pharmageddon. Berkeley: University of California Press; 2012.
Healy D. Global business masquerading as science. The human laboratory. 2006.http://www.yakugai.gr.jp/topics/file/en/David%20Healy%20lecture.pdf. Fecha de acceso: 29/01/2014.
Sackett DL, Straus SE, Scott Richardson W, et al. Evidence-based medicine : how to practice and teach EBM. 2nd. ed. New York: Churchill Livingstone; 2000.
Altman DG, Bland JM. Absence of evidence is not evidence of absence. BMJ. 1995;311(7003):485.
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Wilde O. Lord Darlington, acto III. en “El abánico de Lady Windermere”
Beauchamp TL, Childress JF. Principles of biomedical ethics / Tom L. Beauchamp, James F. Childress. 4th ed. New York: Oxford University Press; 1994.
Gracia Guillén DM. Cuestión de principios: DYKINSON, S.L.; 1997.
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Feder G, Rohde JE, San Sebastian M, et al. Reed Elsevier and the international arms trade. Lancet. 2005;366(9489):889; discussion -90.
Reed Elsevier and the arms trade. Lancet. 2005;366(9489):


20 mar 14 Hombres a los que les crecen los pechos (tetas) tras tomar el medicamento Risperdal

No es broma. Risperdal (risperidona) es un medicamento antipsicótico muy popular usado incluso por niños. Ahora se ha publicado que recientes informes médicos aluden a un aumento del riesgo de ginecomastia (agrandamiento de los senos masculinos) con el uso de este fármaco. La ginecomastia se sabe que puede estar producida, entre otras razones, por determinados fármacos. La FDA, la agencia estadunidense de medicamentos, posee diversas notificaciones […]

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27 feb 14 "Hablando claro. Una introducción a los fármacos psiquiátricos" (Joanna Moncrieff)


Hace tiempo que la editorial Herder viene publicando la colección 3P (Psicopatología y Psicoterapia de la Psicosis), dirigida por Jorge Tizón, que escribe unos más que interesantes prólogos a cada uno de dichos libros. En esa editorial hemos leído obras de la máxima importancia tanto para la crítica imprescindible a la Psiquiatría actual como para la construcción necesaria de una atención a la Salud Mental diferente. Obras como Medicalizar la mente de Richard Bentall, El sentido de la locura de Jim Geekie y John Read (que reseñamos aquí) o Modelos de locura de Read, Mosher y Bentall. Hoy queremos hablar de uno de los últimos títulos publicados: Hablando claro. Una introducción a los fármacos psiquiátricos, de Joanna Moncrieff.

Moncrieff es psiquiatra, profesora de psiquiatría en el University College de Londres (UCL) y ejerce la práctica clínica. Es fundadora y copresidenta de la Critical Psychiatry Network, agrupación de psiquiatras opuesta al modelo biologicista y al ejercicio de la coacción sobre el paciente. Es autora de varios libros como The Myth of the Chemical Cure y “The Bitterest Pills”, aún no traducidos al castellano. Ha escrito también múltiples artículos en distintas revistas científicas, como una revisión sobre la atrofia cerebral asociada al tratamiento a largo plazo con antipsicóticos (aquí) o un trabajo conjunto con un destacado grupo de psiquiatras británicos abogando por la necesidad de un cambio de paradigma en psiquiatría (traducido aquí). En fechas recientes, Moncrieff ha comenzado a escribir un blog en su página web (aquí), donde ha dejado artículos de sumo interés sobre el efecto placebo y los antidepresivos (aquí), la atrofia cerebral por antipsicóticos (aquí) o las lamentables resistencias de la psiquiatría oficialista a revisar sus posturas en base al acúmulo de evidencias que las cuestionan (aquí). La labor de Moncrieff lleva a cabo un firme y sereno cuestionamiento de la actual psiquiatría biologicista (es decir, como hemos señalado otras veces: basada en una neuroquímica simplona y cortoplacista, inundada de intereses comerciales y ciega a toda evidencia contraria), representando una de las fuerzas que marcan lo que nosotros mismos hemos considerado una tendencia hacia un cambio de paradigma en nuestra disciplina.

El trabajo de Moncrieff, en sus diversos escritos, representa una denuncia de que, por así decirlo, el emperador está completamente desnudo. Durante ya muchos años, se nos ha vendido a los profesionales una serie de hipótesis no demostradas que luego hemos tristemente colaborado en perpetuar vendiéndolas a su vez a la gente que se ha ido formando con nosotros, así como psicoeducándolas hasta el hartazgo en nuestros pacientes y sus familiares. Que los intereses comerciales de la industria farmacéutica se han aprovechado y han fomentado estas hipótesis favorables a sus cuentas de beneficios, es evidente. Pero también lo es que nada hubiera podido hacer la industria en este sentido sin la negligencia de las administraciones sanitarias que han faltado a su deber de regulación y ordenamiento y sin la connivencia interesada de muchos profesionales (por prebendas profesionales o económicas que no son sino más o menos distinguidos sobornos).


¿Y cuál es esa serie de hipótesis no demostradas?

Pues, por poner sólo algunos ejemplos:


- El déficit de serotonina en la depresión.

- El exceso de dopamina en la esquizofrenia.

- La necesidad ineludible del tratamiento farmacológico precoz para evitar deterioro en la psicosis.

- La existencia de deterioro neurológico con cada recaída sucesiva en la psicosis.

- La existencia de deterioro neurológico en los trastornos afectivos si no se tratan farmacológicamente.

- La ausencia de síndrome de abstinencia provocado por psicofármacos como neurolépticos, antidepresivos o eutimizantes.

- La ausencia de efectos secundarios a largo plazo de fármacos indicados para tratamientos indefinidos como neurolépticos, eutimizantes o estimulantes en niños.

- La ausencia de capacidad del paciente para decidir lo que quiere respecto a su salud, fuera de los intervalos de síntomas.


Y podríamos señalar más, pero sólo queremos plantear la idea de que solemos dar por demostradas muchas hipótesis, como las previas, que carecen de evidencia firme alguna. Y, como diversos mercaderes y sus voceros a sueldo no dejan de repetir que ya está demostrado que el emperador tiene ropa, pues los demás nos quedamos callados aunque nadie haya visto ni sepa dar referencia de esos estudios tan demostrativos y evidentes, más allá de la duda que es precisamente la base del método científico. Y eso aunque las vergüenzas del emperador son cada vez más difíciles de ignorar.

- La evidencia de un déficit serotoninérgico en la depresión, medida en pacientes no sujetos a tratamiento farmacológico previo (porque, lógicamente, un tratamiento antidepresivo modifica la neurotransmisión serotoninérgica, entre otras) y con un adecuada grupo control, sencillamente no existe.

- La evidencia de un exceso de dopamina en esquizofrenia, medida en pacientes no sujetos a tratamiento farmacológico previo (porque, lógicamente, un tratamiento antipsicótico modifica la neurotransmisión dopaminérgica, entre otras) y con un adecuado grupo control, sencillamente no existe.

- Es sabido que la duración de la psicosis no tratada (DUP, por sus siglas en inglés) se relaciona con peor pronóstico a largo plazo. Es decir, a más tiempo desde el debut esquizofrénico sin tratamiento, peor es la evolución. Esto es un hecho. Sin embargo, que ello implique que el tratamiento farmacológico neuroléptico hubiera impedido tal evolución negativa es una interpretación, y sólo una de las posibles. Moncrieff ha argumentado que, conociendo desde los clásicos que hay dos grupos de psicosis en cuanto a su presentación, una súbita y una tórpida, es sabido que la súbita tiene mejor pronóstico en cuanto a recuperación que la tórpida. La interpretación de Moncrieff es que la psicosis de inicio tórpido tiene peor evolución por su propia naturaleza, no por el tratamiento tardío con neurolépticos. Y que la psicosis de inicio súbito tiene mejor pronóstico por su propia naturaleza, no por tratarse antes con fármacos. Es sabido que, antes de la era neuroléptica, ya había cuadros psicóticos agudos con recuperación completa (como señalamos aquí) y que en países en vías de desarrollo, con menos fármacos, el pronóstico de la esquizofrenia era mucho mejor (como señalamos aquí), evidencias que difícilmente casan con esa supuesta imprescindibilidad del tratamiento farmacológico desde las fases precoces de la psicosis.

- Se dice también que, a más recaídas psicóticas, mayor deterioro y mayor grado de atrofia cerebral. Pero esto también puede interpretarse como un efecto directo del proceso esquizofrénico o como una correlación fruto de que los pacientes con más recaídas suelen estar tratados con mayor número y dosis de fármacos neurolépticos, que serían los que provocarían la atrofia y el consiguiente deterioro. Moncrieff, en su estudio sobre atrofia cerebral y tratamiento neuroléptico a largo plazo, encontró tres estudios de pacientes esquizofrénicos que nunca habían tomado medicación y en los que no se apreció la atrofia cerebral mencionada. Esto es especialmente grave, porque este temor terrible (y creemos nosotros que exagerado) a la recaída es lo que lleva muchas veces a emplear dosis demasiado altas de neurolépticos y por demasiado tiempo, así como a la coacción continua al paciente, más o menos bienintencionada, sobre que no se le ocurra dejar la medicación o le volveremos a ingresar. Teniendo en cuenta que no hay evidencias claras de que las recaídas empeoren el pronóstico y sí de que el tratamiento a largo plazo (sobre todo con múltiples neurolépticos y a dosis altas) tiene un alto potencial iatrogénico en cuanto a aumento de mortalidad (aquí) o atrofia cerebral (aquí), igual habría que respetar el derecho del paciente a elegir que es mejor recaer cada año varias semanas y tener que ingresar, a estar toda al vida experimentando síntomas molestos de parkinsonismo, sedación, disfunción sexual, etc. Lo que no es óbice para que haya casos, de recaídas frecuentes y graves, en que sí es preferible el tratamiento indefinido de mantenimiento. O, por supuesto, también casos donde la tolerancia al tratamiento es muy buena y no da problemas, especialmente si las dosis son moderadas y la polifarmacia mínima.

- Hace tiempo que nos llamó la atención la cuestión del supuesto “deterioro” asociado al trastorno bipolar o al trastorno depresivo. Y nos llama la atención porque en las diversas descripciones clásicas del trastorno bipolar (la psicosis maníaco-depresiva de Kraepelin, la locura de doble forma de Baillarger, lalocura circular de Falret) se insistía siempre en que, entre las fases de excitación y melancolía, el paciente se encontraba lúcido y sin defecto alguno. Y eso en una época en que la observación clínica era mucho más precisa que en la actualidad, cuando nuestra labor asistencial de halla inmersa en infelicidades crónicas y consuelos fútiles, con la consiguiente escasez de tiempo para el trato con la locura. Entonces, antes los pacientes bipolares, sin medicación, no se deterioraban y ahora, los pacientes con el mismo proceso morboso, medicados con más o menos eutimizantes o antipsicóticos, sí se deterioran a nivel cognitivo en ocasiones. Y tenemos estudios que hablan de que el tratamiento antipsicótico a largo plazo correlaciona con atrofia cerebral. No sé ustedes, pero a nosotros nos da por sumar dos más dos y no tenemos muy claro que ese deterioro venga seguro, seguro del trastorno bipolar... Y, como siempre y por aclarar, diremos que la medicación es en muchos casos útil, pero que también puede ser peligrosa o perjudicial, por lo que debe usarse con el mayor cuidado, a las menores dosis y por el menor tiempo posible.

- Bien aleccionados como hemos estado desde hace mucho por nuestros visitadores y diversos compañeros de profesión, unos y otros a sueldo de compañías interesadas en vender más y no en otra cosa, hemos dicho como el que más que los antidepresivos, por ejemplo, no provocan dependencia ni síndrome de abstinencia cuando se interrumpe su toma. Que, si acaso, un síndrome de retirada o de discontinuación. Pero hoy en día, que somos más viejos y menos ingenuos, no terminamos de entender ni nadie ha sabido explicarnos, cuál es la diferencia entre un síndrome de discontinuación y un síndrome de abstinencia, más allá de que uno suena a rollo científico de un fármaco chulo y el otro a cuelgue de algún pobre yonqui enganchado a alguna sustancia que le cuesta dejar de tomar... Como Moncrieff recoge en su libro, todos los psicofármacos pueden provocar síndrome de abstinencia y, lo que es más importante, los síntomas de dicho síndrome pueden remedar, o provocar, los síntomas psicopatológicos iniciales que llevaron a la toma del tratamiento, lo que conducirá a la errónea conclusión de que el paciente necesita seguir tomando el fármaco porque, al interrumpirlo o disminuirlo, resurge la condición inicial. Por poner un ejemplo, es como si alguien, por ansiedad, empieza a beber alcohol todos los días, lo que le tranquiliza considerablemente (independientemente de los múltiples problemas, a nivel físico o psíquico que le provocará). Entonces, este individuo deja de beber y empieza a experimentar ansiedad creciente, temblor e inquietud, y el médico, en vez de darse cuenta de que está ante un síndrome de abstinencia que hay que ayudar a pasar para liberarse de la sustancia a la que se ha desarrollado dependencia, interpreta que la ansiedad original ha vuelto, que el alcohol era necesario para tenerla controlada y que lo indicado es que siga bebiendo de por vida (o, recordando las hipótesis serotoninérgica y dopaminérgica, se podría interpretar que la ansiedad del paciente venía provocado por un déficit cerebral de etanol y que lo indicado es tomar de por vida dicha sustancia para paliar este déficit, lo que sonaría aún más científico y podríamos sacar un libro con montón de dibujitos de neuronas a las que se une el etanol y restaura el equilibrio perdido...).

- En cuanto a la negligencia que los profesionales hemos mostrado durante tiempo a los potenciales efectos secundarios de los fármacos que prescribimos, especialmente a largo plazo, la verdad es que son ya muchos los estudios que se van acumulando sobre tales iatrogenias: aparte de riesgos que ya hemos mencionado sobre los neurolépticos, hay indicios de peligros asociados al uso crónico de antidepresivos, cada vez más frecuente en nuestro entorno, y que no deberían ser ignorados, tanto a nivel de empeoramiento de la sintomatología depresiva original (aquí o aquí) como a nivel de diversos problemas físicos (aquí, aquí, aquí o aquí).

- Por último, ya una cuestión que no es en sí clínica sino ética. Hace tiempo que nuestra legislación y los convenios internacionales que España ha firmado (aquÍ) han desterrado el rol paternalista del médico que sabe lo que le conviene al paciente aunque éste no quiera. Es decir, y como insiste Moncrieff, una persona tiene derecho, y más a la luz de las evidencias (que el libro recoge ampliamente) sobre posibles iatrogenias y escasas eficacias, a rechazar tomar una medicación sin que se le insulte con conceptos como anosognosia, en una hábil mezcla de churras con merinas, tan propia de nuestra profesión. Y porque, siendo práctico (como estamos obligados los clínicos a ser), si un paciente quiere dejar la medicación, tarde o temprano la va a dejar. Y si el profesional encargado de ayudarle se niega a hacerlo en tal decisión, ello llevará muchas veces a un abandono abrupto de los psicofármacos, con el gran riesgo en ese caso de síndrome de abstinencia y efecto rebote que pueden llevar a una reaparición de la sintomatología inicial. El profesional sanitario es un consultor para el paciente (evidentemente, no estamos hablando de los momentos de descompensación aguda, para los cuales estaría indicado un ingreso hospitalario por seguridad del paciente y sobre los que existe la oportuna legislación) y, como tal consultor, debe ayudarle, incluso aunque crea que es un error, en su decisión de interrumpir la medicación, para que lo haga de la forma más paulatina y segura posible, así como para poder realizar un seguimiento posterior que ayude a controlar el riesgo de posibles recaídas y actuar oportunamente si éstas se producen.

Un dato a tener en cuenta sobre la presencia de síndromes de abstinencia al interrumpir la medicación psiquiátrica, es que, como dice Moncrieff, en muchos estudios llevados a cabo de comparación entre pacientes en tratamiento activo y en placebo, se cogen pacientes medicados y a la mitad de ellos se les retira la medicación que previamente tomaban, muchas veces de forma brusca, apareciendo luego más recaídas en el grupo con placebo. Pero, evidentemente, algunas de dichas recaídas pueden haber sido en realidad síndromes de abstinencia o haber sido provocadas por los mismos. Falta hacer estudios que comparen pacientes en tratamiento con pacientes en placebo sin tratamiento previo, a ver qué resultados arrojan (aquí hay uno en depresión, más que interesante para apoyar lo que venimos diciendo).

El libro de Moncrieff trata un poco sobre todos estos temas, que nos hemos permitido la licencia de entremezclar con reflexiones nuestras (muchas de ellas deudoras a su vez del pensamiento crítico de Moncrieff, que, para qué negarlo, nos ha influido en gran medida) y construye sus argumentos en torno a una dicotomía básica, entre dos modelos de entender el funcionamiento de los fármacos psiquiátricos: “El modelo centrado en la enfermedad” y “El modelo centrado en el fármaco”.

- El modelo centrado en la enfermedad es el actualmente imperante (excepto para  el uso de benzodiacepinas) y presupone que el fármaco actúa corrigiendo un supuesto (pero no demostrado) desequilibrio bioquímico que está en la base del trastorno psiquiátrico. Este modelo diferencia entre efectos primarios y efectos secundarios y, por tanto, centra los estudios clínicos en el efecto sobre los síntomas del trastorno, descuidando el efecto general del fármaco sobre el organismo a nivel físico y psíquico, especialmente en lo referente al estado alterado de conciencia que inevitablemente provoca cualquier sustancia psicoactiva.

- El modelo centrado en el fármaco se centra en el efecto del mismo sobre el sistema nervioso central y el conjunto del organismo. No existiendo evidencias de ningún desequilibrio químico a corregir, lo que sí se conoce es que cualquier psicofármaco (de hecho, cualquier sustancia psicoactiva, considerémosla un fármaco o una droga, lo que es una distinción sociocultural, no química) actúa a nivel cerebral provocando determinados efectos a nivel de, por ejemplo, sedación o estimulación, con todas las variantes imaginables. Y a su vez, este estado puede tener claras repercusiones positivas ante determinada psicopatología. Por poner un ejemplo, ante una angustia propia de un brote psicótico, con paranoidismo y suspicacia extremos, y un insomnio total, un fármaco que provoca sedación, induce el sueño y da lugar a cierto aplanamiento afectivo, como hace un neuroléptico, puede ser sin duda muy beneficioso en la recuperación del paciente. Y para esto no hace falta ponerse a imaginar desequilibrios neuroquímicos que nadie ha encontrado.

No hace falta decir que Moncrieff se inclina por el modelo de acción centrado en el fármaco, frente a la psiquiatría oficial que, hasta ahora, se ha inclinado por el modelo basado en la enfermedad. El modelo centrado en el fármaco explica también por qué fármacos muy diversos en sus mecanismos químicos provocan mejoría en trastornos diferentes, porque lo harían, no a través de ninguna corrección de un hipotético mecanismo causal, sino a través de determinados efectos, sedativos por ejemplo.

Es importante también darse cuenta de que cualquier sustancia psicoactiva provoca cambios al actuar en el tejido cerebral. Es decir, no hay evidencias de alteraciones neuroquímicas claras en los trastornos mentales previas a la administración de tratamiento farmacológico, pero sí se sabe (y está publicado aquí, por ejemplo) que cualquier sustancia que actúe a nivel de la hendidura sináptica bloqueando un receptor o estimulando otro, da lugar a toda una serie de mecanismos fisiológicos para tratar de compensar tal acción. Es decir, el bloqueo dopaminérgico llevado a cabo por los neurolépticos conduce a un aumento en el número de receptores de dopamina en la neurona postsináptica y a una mayor sensibilidad de los mismos. Por ello, si se retira el tratamiento de forma brusca, existirá un estado de hipersensibilidad a la dopamina el cual también se ha hipotetizado que puede causar a su vez nuevos episodios psicóticos debidos a los cambios producidos por el fármaco y su suspensión brusca. Nosotros, que somos biologicistas (porque no creemos en entes inmateriales, pero que creemos que la biología es algo más que un neurotransmisor que sube o baja según le pongo más o menos del nuevo fármaco que me presentó ese visitador tan majo que me invitó a comer), insistimos en que el cerebro es un órgano extremadamente delicado y que, antes de asegurar que alguien tiene que tomar un tratamiento psicoactivo de por vida, será necesario plantearse bien qué va a hacer ése fármaco en su sistema nervioso central, que beneficios esperamos y qué riesgos asumimos. Y, por supuesto, qué opina el paciente de todo ello.

No queremos dejar de señalar, por si quien nos lee está bajo tratamiento farmacológico psiquiátrico y está pensando en dejarlo, que lo peor es precipitarse. Los tratamientos son útiles muchas veces y necesarios otras muchas, lo que no quita que puedan ser perjudiciales en distintas formas. Antes de dejar un tratamiento (o antes de empezar a tomarlo) lo ideal es informarse adecuadamente y tomar una decisión lo más meditada y consultada posible, teniendo en cuenta pros y contras. Y si la decisión es interrumpir la medicación, por supuesto hacerlo de la forma más paulatina posible y a ser posible bajo supervisión médica. Por otra parte, muchas veces la cuestión no es necesariamente “blanco o negro”, “tratamiento sí o tratamiento no”, sino cuántos psicofármacos diferentes, qué rango de dosis, cuánto tiempo…

En fin, que si quieren seguir desempeñando su rol (de profesional o de paciente) sin mayores cuestionamientos, no lean el libro Hablando claro. Una introducción a los fármacos psiquiátricos, de Joanna Moncrieff…


                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       


10 feb 14 "Recuperación en primeros episodios de psicosis en remisión a los 7 años de seguimiento con una estrategia de reducción/interrupción temprana o de mantenimiento del tratamiento. Seguimiento a largo plazo de un ensayo clínico aleatorizado de 2 años" (JAMA Psychiatry; Wunderink et al)


Hoy traemos un artículo reciente, de julio de 2013, publicado en JAMA Psychiatry que ha levantado un gran revuelo en las disciplinas psi. Se trata del seguimiento a siete años de dos grupos de pacientes afectos de un brote psicótico y recuperados del mismo, uno con tratamiento de mantenimiento con fármacos antipsicóticos y otro con una estrategia de discontinuación o reducción de dicho tratamiento. El artículo está traducido al castellano gracias a la labor de Mikel Valverde, psicólogo clínico que ha tenido la amabilidad de facilitarnos la traducción de diversos documentos del máximo interés, la cual ha efectuado junto a José Inchauspe, psiquiatra. Ambos son los traductores, por ejemplo, del primer libro de Joanna Moncrieff vertido a nuestro idioma: "Hablando claro", de editorial Herder, obra imprescindible para entender el funcionamiento de los psicofármacos en las personas que los toman, más allá de bonitos dibujos de moléculas que van de aquí para allá en busca de su receptor... 

Agradeciendo por tanto a los autores de la traducción y concretamente a Mikel Valverde el permitirnos su difusión, intentamos aquí colaborar a la misma. De este autor ya conocíamos el artículo titulado "Una crítica a la teoría del déficit cognitivo en la esquizofrenia", de lectura más que recomendable, así como un trabajo reciente, junto a José A. Inchauspe, acerca de la campaña patrocinada por la farmacéutica Janssen en la web esquizofrenia 24x7, donde muestran con el máximo detalle cómo lo que parece superficialmente una campaña contra el estigma (y así se ha vendido hasta el punto de que asociaciones como la AEN la han recomendado) es en realidad un panfleto de información sesgada y manipulada para funcionar como campaña de marketing no demasiado encubierto dirigido sobre los propios pacientes y, sobre todo, sus familiares, que la vieja costumbre de andar sobornando a los médicos cada vez está peor vista… Y conste que cada día que sigue el logo de la AEN en la campaña, nosotros nos sorprendemos y mosqueamos más, pero ésa es otra historia, que no dejará de ser contada en otra ocasión.

Pero no nos dispersemos como habitualmente. El enlace al estudio original de Wunderink, en inglés, lo pueden encontrar aquí. Lamentablemente, no está disponible el artículo completo (en otro ejemplo de cómo los intereses económicos de una determinada empresa, en este caso editora de una revista, están por encima del interés común científico y sanitario, de lo que también tendremos que hablar alguna vez…). Por problemas con el formato del blog (o más bien con nuestra falta de pericia con el mismo), no hemos podido incluir las tablas, que sí pueden verse en el artículo original. No obstante, creemos que el texto recogido tiene toda la información del artículo y que dichas tablas no son imprescindibles para entenderlo.

Sólo un comentario más, antes de empezar. La comparación es entre un grupo con tratamiento de mantenimiento habitual y un grupo en el que se reduce o interrumpe la medicación. Las dosis (medidas en dosis equivalente de haloperidol) son, respectivamente, de 4 mg/día y de 2 mg/día. Es decir, que comparando con las dosis habituales que empleamos en nuestro entorno (12 mg de risperidona, 30 ó 40 de olanzapina, 100 mg de risperidona de liberación prolongada o 300 de palmitato de paliperidona, etc.) junto a la costumbre de combinar dos, o tres, o cuatro antipsicóticos, pues no salimos muy bien librados. Porque estos pacientes tuvieron brotes psicóticos (o primeros episodios psicóticos, si se prefiere estigmatizar y cronificar desde el principio) y se recuperaron, empleándose después estas dosis para el manteniento. Y, a pesar de que los 4 mg/día no parecen demasiado comparando con lo que se usa de forma rutinaria en la práctica psiquiátrica en nuestro país, ya verán qué diferencia de resultados entre los dos grupos en cuanto a funcionamiento y recuperación de los pacientes… Porque cualquiera podemos decir que siempre intentamos poner la dosis más baja posible, pero mientras lo intentamos, el paciente lleva tres antipsicóticos, un antidepresivo y un supuesto estabilizador del ánimo a dosis altas. Igual hay que dejar de intentarlo y empezar a hacerlo

Recogemos a continuación la traducción del artículo y también la traducción al editorial que lo acompañó en la revista. Creemos que su lectura es no sólo recomendables sino absolutamente imprescindible para profesionales y, por qué no decirlo, pacientes y familiares de pacientes. ¿O acaso las personas que atendemos no tienen los mismos derechos que cualquiera para recibir información fidedigna sobre sus trastornos y sus tratamientos? Aquí hay información bastante útil sobre ello, desde luego…

La negrita del texto es nuestra, por resaltar los aspectos que consideramos más importantes, que sin duda son ustedes gente ocupada y a lo mejor no pueden leerse el artículo completo (aunque tardarían menos que en ir a cualquier charlita patrocinada por ahí donde les van a contar un anuncio de no menos de media hora, pero allá cada uno…).



Estudio de Wunderink & al y el editorial al mismo de McGorry & al.


1. Estudio: Recuperación en Primeros Episodios de Psicosis en Remisión a los 7 Años de Seguimiento con una Estrategia de Reducción /Interrupción Temprana o de Mantenimiento del Tratamiento. Seguimiento a largo plazo de un ensayo clínico aleatorizado de 2 años. Lex Wunderink, MD, PhD; Roeline M. Nieboer, MA; Durk Wiersma, PhD; Sjoerd Sytema, PhD; Fokko J. Nienhuis, MA. JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19; Published online July 3, 2013. 


2. Editorial al estudio de Wunderink: Medicación antipsicótica durante el período crítico que sigue a la remisión del primer episodio de la psicosis: menos es más. Patrick McGorry, Mario Alvarez-Jimenez & Eoin Killackey, JAMA Psychiatry Published online July 3, 2013.


Investigación Original


Recuperación en Primeros Episodios de Psicosis en Remisión a los 7 Años de Seguimiento con una Estrategia de Reducción /Interrupción Temprana o de Mantenimiento del Tratamiento. Seguimiento a largo plazo de un ensayo clínico aleatorizado de 2 años.

Lex Wunderink, MD, PhD; Roeline M. Nieboer, MA; Durk Wiersma, PhD; Sjoerd Sytema, PhD; Fokko J. Nienhuis, MA Author Affiliations: Department of Research and Education, Friesland Mental Health Services, Leeuwarden, the Netherlands (Wunderink, Nieboer); Department of Psychiatry, Rob Giel Research Center, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, the Netherlands (Wunderink, Wiersma, Sytema, Nienhuis). Corresponding Author: Lex Wunderink, MD, PhD, Department of Research and Education, Friesland Mental Health Services, Sixmastraat 2, PO Box 8932 PS, Leeuwarden, the Netherlands (lex.wunderink@ggzfriesland.nl).

TRIAL REGISTRATION isrctn.org Identifier: ISRCTN16228411. JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19; Published online July 3, 2013.

IMPORTANCIA: Los resultados de los estudios a corto plazo con estrategias de reducción / interrupción de dosis de antipsicótico en pacientes en remisión de un primer episodio de psicosis (PEP) muestran tasas de recidivas más altas, pero ninguna otra desventaja comparada con el tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, sus efectos a largo plazo sobre la recuperación no habían sido estudiados hasta ahora.

OBJETIVO: Comparar las tasas de recuperación en pacientes con PEP en remisión a los 7 años de seguimiento de un ensayo con reducción/interrupción de la dosis (DR) frente a un tratamiento de mantenimiento (MT).

DISEÑO: Siete años de seguimiento de un ensayo clínico abierto y aleatorizado de 2 años comparando MT con DR.

MARCO: Ciento veintiocho pacientes participaron en el ensayo original, reclutados entre los 257 pacientes con PEP que, entre octubre de 2001 y diciembre de 2002, fueron derivados a 7 servicios asistenciales de salud mental pertenecientes a un área de salud de 3,2 millones de habitantes. De ellos 111 pacientes se negaron a participar y 18 pacientes no alcanzaron la remisión.

PARTICIPANTES: 7 años después 103 pacientes, (80,5%) de los 128 pacientes incluidos en el ensayo original, fueron localizados y consintieron que se evaluara su evolución.

INTERVENCIÓN: Tras 6 meses en remisión, los pacientes fueron asignados al azar a la estrategia DR o a la MT durante 18 meses. Después del ensayo, el tratamiento continuó según el criterio del clínico.

MEDICIONES PRINCIPALES: Se estableció como resultado principal a medir la tasa de recuperación, definida como la confluencia de los criterios de remisión sintomática y funcional. Los factores determinantes de la recuperación se examinaron mediante análisis de regresión logística. Se controlaron los parámetros iniciales de los grupos de tratamiento (MT o DR).

RESULTADOS: Los pacientes en DR tuvieron una tasa de recuperación doble que los pacientes en MT (40,4% frente a 17,6%). La regresión logística mostró una odds ratio tasa de probabilidad de 3,49 (P =. 01). La mayor tasa de recuperación en DR se asoció a una mayor tasa de remisión funcional del grupo DR, pero no se asoció a la tasa de remisión sintomática.

CONCLUSIONES Y RELEVANCIA: La reducción / interrupción de la dosis de antipsicóticos durante las fases tempranas del PEP en remisión consigue tasas de recuperación superiores a largo plazo comparadas a las alcanzadas con MT. Que sepamos, este es el primer estudio que muestra el beneficio a largo plazo de una estrategia DR en fase temprana en pacientes con PEP en remisión. Son necesarios más estudios antes de que estos resultados se incorporen a una práctica general.


En condiciones naturales, un número considerable de pacientes en un Primer Episodio Psicótico (PEP) abandonará su tratamiento con antipsicóticos lo que dará como resultado un mayor riesgo de recaída y menores tasas de recuperación (1). Robinson et al. (2) estudiaron la interrupción de los antipsicóticos por propia decisión en pacientes con PEP encontrando un aumento de 5 veces en la tasa de recaída comparada con la de los pacientes que continuaron tomando antipsicóticos. En pacientes con múltiples episodios que recibieron tratamiento de forma intermitente, también se registraron tasas de recaídas superiores en comparación con las de los pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento (MT). (3) El primer ensayo clínico aleatorizado con pacientes en fase de remisión de un PEP comparando MT con la reducción/interrupción de la medicación antipsicótica (DR) también mostró una tasa superior de recaídas, y ninguna ventaja para DR. (4) Estudios más recientes han confirmado estos resultados. (5-7) Esto ha dado mayor respaldo aún a las guías clínicas que recomiendan, en un primer episodio en remisión, MT con antipsicóticos al menos durante 1 año (8,9). Sin embargo, todos los estudios de estrategias de tratamiento han tenido un seguimiento a corto plazo de 2 años o menor (4,10). Es decir, los resultados a largo plazo de estas estrategias de tratamiento nos resultan desconocidos. Además, las recomendaciones y directrices de tratamiento no distinguen estabilización y remisión de la enfermedad. (11,12) Las guías actuales se orientan principalmente a prevenir la recaída. No obstante, se es cada vez más consciente de que en la evaluación de resultados ha de tenerse en cuenta, además de la recaída, la situación funcional. De ahí que la recuperación, que incluye tanto la remisión sintomática como la funcional, pueda ser un concepto más adecuado en la evaluación de resultados. (13)

El objeto del presente estudio es evaluar el resultado a largo plazo, en términos de recuperación, de la estrategia DR temprana comparándola con MT. Para ello se realizó una evaluación de seguimiento a 7 años de una cohorte de pacientes con PEP que participó inicialmente en un ensayo DR en fase temprana. (4)


MÉTODOS

Participantes

Se invitó a participar en el ensayo inicial de 2 años comparando DR con MT a todos los pacientes atendidos por primera vez por un primer episodio de psicosis, desde el 1 de octubre de 2001 hasta el 1 de diciembre de 2002 (n=257), en los servicios de salud mental de un área de salud de 3,2 millones de habitantes (4) De ellos 111 pacientes se negaron a participar o se perdieron durante el seguimiento, y 18 pacientes no mostraron mejoría sintomática en los 6 meses de tratamiento antipsicótico o no mantuvieron la remisión sintomática durante 6 meses. Ciento veintiocho pacientes participaron y terminaron el ensayo original. Al finalizar el ensayo todos ellos dieron su consentimiento para el seguimiento posterior. Los colaboradores de la investigación que reclutaron a los pacientes del estudio inicial contactaron con ellos 5 años más tarde, solicitando su participación en una entrevista de una hora centrada en el curso y resultado de su psicosis durante el período de seguimiento.

Evaluación

Las características iniciales se recogieron en el marco del primer ensayo. Incluían el sexo; duración de la psicosis no tratada (DUP); edad de inicio de la psicosis; nivel educativo; tener un trabajo habitual de al menos 16 horas a la semana; vivir solo o acompañado; diagnóstico de uso de alcohol y cannabis, y dependencia o abuso de cualquier otra sustancia; criterios diagnósticos de psicosis no afectiva (esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, o trastorno psicótico no especificado); gravedad de los síntomas; funcionamiento social; calidad de vida; y el tiempo desde el inicio del tratamiento antipsicótico hasta la primera remisión. Wunderink et al. han publicado una descripción detallada de los métodos y los instrumentos de medición. (14)

En el presente estudio se hizo un seguimiento de los pacientes a 7 años calculados desde el comienzo del ensayo inicial (la fecha de inicio de la primera remisión). En el seguimiento se evaluó la gravedad de los síntomas y el nivel de funcionamiento social durante los 6 meses previos, las recaídas durante el periodo completo de seguimiento, y el tipo y la dosis de antipsicóticos usados en los últimos 2 años. En las entrevistas de evaluación se comprobaron los datos de las dosis registradas en la historia clínica de los pacientes.

Se evaluaron los síntomas usando la Escala de Síndromes Positivo y Negativo (PANSS). (15) Se usó la PANNS para medir, según la evaluación del observador, la gravedad de los síntomas durante la semana precedente a la entrevista y los seis meses anteriores.

El funcionamiento social se evaluó con la Groningen Social Disability Schedule (GSDS), una entrevista semiestructurada con la que el investigador mide la disfunción social en 8 áreas (7 de las cuales fueron incluidas en el presente estudio) en las 4 últimas semanas y también en los últimos 6 meses. (16) Las 7 áreas son: auto-cuidado, quehaceres domésticos, relaciones familiares, relaciones de pareja, relaciones con compañeros y amigos, inserción en la comunidad, y funcionamiento profesional. Se omitió el área de paternidad por tener una aplicabilidad limitada. El investigador evalúa la disfunción en una escala de 4 puntos, del 0 a 3, donde 0 es ninguna, 1 mínima, 2 patente, y 3 es grave.

Antes de iniciar el estudio se formó a todos los evaluadores en la administración de la PANSS y la GSDS. El entrenamiento incluyó evaluar entrevistas grabadas en vídeo y en situación real, seguidas de discusión y revisión de las puntuaciones.

Al inicio del estudio, se registraron los factores predictores de recuperación (remisión tanto sintomática como funcional) como parte del ensayo inicial: variables demográficas, DUP, características psicopatológicas (PANSS), abuso de cannabis y otras sustancias, funcionamiento social (GSDS), calidad de vida ((WHOQoL) de la Organización Mundial de la Salud), vivienda y situación profesional. Los detalles de la medición de la DUP y otras variables iniciales se describen en otro lugar. (14).

Definición de Recuperación, Remisión Sintomática, Recaída y Remisión Funcional.

Se dieron por cumplidos los criterios de recuperación cuando los pacientes permanecieron en remisión sintomática y funcional durante al menos 6 meses en el seguimiento a 7 años. Se adoptaron los criterios de remisión sintomática definidos por Andreasen et al. (17). Todos los ítems relevantes de la PANSS debían puntuar 3 (moderado) o menos, en una escala que va del 1 (no presente) al 7 (grave), durante el periodo observado de 6 meses. Se evaluó retrospectivamente a los pacientes para detectar cualquier recaída sintomática producida en este período. Se consideró recaída sintomática la exacerbación de síntomas que durara como mínimo 1 semana, con al menos 1 ítem relevante de la PANSS puntuado por encima de 3 (moderado). Cualquier recaída sintomática en los 6 meses previos a la evaluación hizo que no se considerara al paciente como recuperado en el momento de la evaluación.

De acuerdo con la opinión generalmente aceptada, la remisión funcional consiste en un funcionamiento social apropiado en las áreas principales de la vida cotidiana. Las 7 del GSDS incluidas en el presente estudio recogen adecuadamente todas estas áreas. Para ser considerado en remisión funcional el paciente debía de funcionar adecuadamente en las 7, sin disfunción alguna o con disfunción mínima en cualquiera de ellas (no se permitió una puntuación de 2 o 3 en ningún área de la escala GSDS). (13) Se consideró que los pacientes habían conseguido la remisión funcional si durante el periodo observado de 6 meses previos a la evaluación tenían una puntuación de 1 o menor en todas las áreas de funcionamiento.

Conversión de la dosis de antipsicótico a equivalentes de haloperidol

Para comparar las dosis de fármacos se convirtieron los antipsicóticos prescritos en equivalentes de haloperidol. Debido a sus diferentes mecanismos de acción, no hay ninguna fórmula generalmente aceptada para convertir los nuevos antipsicóticos o incluso los de primera generación en equivalentes de haloperidol. Hemos utilizado las tablas existentes de dosis recomendadas para convertir los antipsicóticos utilizados en equivalentes de haloperidol. (9,18)

Cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos y dosificación en el tiempo.

El cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos durante los últimos 2 años de seguimiento se basó en las dosis recogidas en la historia clínica del paciente, comprobadas más tarde durante las entrevistas de evaluación. Los datos de prescripción de cada paciente se recogían con exactitud en registros informatizados en todos los servicios participantes en este estudio. En primer lugar, se calculó la dosis media diaria de cada mes, incluyendo los días de toma cero, para obtener una primera impresión de la dosificación en el tiempo. Se calculó la dosis diaria media en los 2 últimos años de seguimiento sumando las medias de cada mes y dividiéndolas luego por 24. Para obtener una impresión más precisa de las dosis prescritas, se calculó también la dosis diaria media durante los últimos 2 años de los 7 de seguimiento, excluyendo los días de toma cero. Para tener una impresión cronológica de la reducción de la dosis y su interrupción, se calculó el número medio de meses por paciente y el número medio de pacientes por mes con toma cero, así como con dosis inferiores a 1 mg de equivalente de haloperidol durante los últimos 2 años de los 7 de seguimiento.

Análisis estadístico

Los análisis se realizaron utilizando un software comercial (SPSS, versión 18.0, SPSS Inc). Las características iniciales de los participantes y no participantes y de los grupos DR y MT se evaluaron con el test χ2 de Pearson para las variables categóricas y con pruebas t para variables continuas de datos no apareados de 2 vías. La selección de las variables a incluir en los modelos de regresión se sustentó en análisis bivariantes, test de Pearson χ2 para las variables categóricas, y pruebas t para las variables continuas tanto las iniciales como las de recuperación, así como las de remisión sintomática y funcional del seguimiento. El DUP se transformó logarítmicamente en este análisis a causa de su distribución asimétrica. Las puntuaciones z de la distribución asimétrica fueron de 13.95 para la no transformada logarítmicamente de los días DUP frente a 0,75 para la transformada logarítmicamente de los días DUP. No obstante, se obtuvieron las mismas conclusiones incluyendo los días DUP en los análisis en vez de los días DUP transformados logarítmicamente.

Las posibles variables explicativas incluían datos demográficos, síntomas iniciales (positivos, negativos y generales), funcionamiento social inicial, abuso de sustancias, y DUP. Se usó el análisis de regresión logística para estudiar la contribución de los factores predictivos relevantes sobre la recuperación y sus componentes (remisión sintomática y funcional) como variables dependientes. Las variables relevantes se introdujeron en el modelo de regresión si el análisis bivariante mostraba una asociación significativa (P < .05) con la recuperación, la remisión de los síntomas, o la remisión funcional, a los 7 años de seguimiento. Se analizó el intervalo de tiempo hasta la primera recaída durante el seguimiento desde la asignación al azar al grupo DR o MT, mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Se comparó el número medio de recaídas en DR y MT usando la prueba t de 2 vías no apareadas, y la tabulación cruzada del número de recaídas y la variable de tratamiento fue analizada con la prueba χ2 de Pearson. Se analizó la diferencia de la dosis media diaria de medicación antipsicótica durante los últimos 2 años de seguimiento entre RD y MT, calculada mediante la determinación de la dosis media diaria incluyendo los períodos sin toma de antipsicóticos, con la prueba t de 2 vías no apareadas. Se realizó el mismo análisis comparando las dosis medias diarias excluyendo los períodos con toma cero, el número medio de meses con toma cero, y las dosis diarias inferiores al equivalente de 1 mg haloperidol por paciente, y la media del número de pacientes por mes con toma cero y con dosis menores a 1 mg de equivalente de haloperidol. Por último, se realizó un análisis as-traited post hoc3 para comparar los resultados de aquellos pacientes que dejaron con éxito o lograron una reducción sustancial de la dosis (dosis media diaria < 1 mg de equivalente de haloperidol) determinado con χ2 de Pearson. Para encontrar los factores predictivos de éxito en la reducción / interrupción de la dosis de medicación antipsicótica durante los últimos 2 años de seguimiento, se realizó otro análisis de regresión logística. Se seleccionaron los factores predictivos relevantes para la reducción de la dosis / discontinuación mediante análisis bivariantes (que mostraran una asociación significativa con la reducción de la dosis / interrupción) y se introdujeron en un análisis de regresión logística gradual con la interrupción / reducción de dosis, hasta una dosis diaria media menor a 1 mg de equivalente de haloperidol, durante los últimos 2 años de seguimiento, como variable dependiente.


RESULTADOS

De los 128 pacientes que formaron parte del estudio inicial, 103 (80.5%) fueron localizados y dieron su consentimiento para participar en el seguimiento a 7 años. De los 25 que no participaron, 1 se había suicidado, 18 rechazaron participar en esta segunda fase, y se perdió el contacto de los otros 6. No había diferencias significativas en las características iniciales y los datos de funcionamiento entre participantes y no participantes del estudio de seguimiento a los 7 años, y tampoco para los 2 grupos de tratamiento (Tabla 1).

La variable DUP (duración de la psicosis sin tratar) se transformó logarítmicamente en la Tabla 1 por su distribución asimétrica. Los valores reales del DUP en la población que formó parte del estudio (n=103) tenían una media (Desviación Estándar) de 266.6 (529.9) días; una mediana de 31.0 días; percentil 25 en 0 días; percentil 50 en 31.0 días; percentil 75 en 184 días; y máximo de 3.560 días (rango intercuartil de 0-184 días).

Recuperación. Remisión sintomática y Remisión funcional.

Las tasas de recuperación fueron significativamente superiores en los pacientes asignados a DR respecto a los asignados a MT (Pearson χ21 = 8.2; P = .004). La remisión sintomática a los 7 años no difiere significativamente entre las estrategias iniciales de tratamiento DR y MT (Pearson χ21 = 0.08; P = .78), pero la remisión funcional lo hace de forma significativa a favor de DR (Pearson χ21 = 6.45; P = .01) (Tabla 2).

La remisión de los síntomas sin remisión funcional se alcanzó en un 38% de todos los pacientes (DR, 28.8%; MT, 49.0%). La remisión funcional sin remisión sintomática en un 3.9% del total de pacientes (DR=5.8%; MT=2.0%). Además un 28.8% del total de pacientes no consiguió ni la remisión funcional ni la sintomática (DR=25.0%; MT=31.4%).

Factores Predictivos de Recuperación, Remisión sintomática y Remisión funcional.

La tabla 3 muestra los resultados del análisis bivariante que relaciona los posibles factores predictivos al inicio con la recuperación, la remisión sintomática y la remisión funcional a los 7 años de seguimiento. La recuperación se asoció bivariante y significativamente a los síntomas positivos, los síntomas negativos, y los síntomas generales (menor gravedad) medidos con la PANSS, a vivir con otros versus vivir solo, al funcionamiento social (mejor), y con el grupo del ensayo (DR). Al realizarse el análisis de regresión logística, la menor severidad en sintomatología negativa (odds ratio (OR1), 0.84; P = .007) vivir acompañado (OR1, 4.44; P = .01) y el grupo del estudio DR (OR1, 3.49; P = .01), permanecieron como variables significativamente relacionadas con la recuperación a los 7 años.

Tres variables al inicio se asociaron significativamente a la remisión sintomática en el análisis bivariante: el DUP (más corto), el funcionamiento social (mejor), y la sintomatología negativa medida con PANSS (menos severa). En el análisis de regresión logística, solamente el DUP (más breve) estaba significativamente asociado a la remisión sintomáticaen elseguimiento (OR1, 0.62; P = .02).

La remisión funcional se asoció en el análisis bivariante con las mismas variables que la recuperación. El análisis de regresión logística mostró que una sintomatología negativa menos grave (OR1, 0.85; P = .02), vivir acompañado (OR1, 4.68; P = .01), un mejor funcionamiento social (OR1, 0.86; P = .04), y el grupo DR (OR1, 4.62; P = .004) se asociaban de forma significativa a la remisión funcional.

Tasa de Recaídas durante los 7 años de seguimiento

La media (Desviación Estandar) del número de recaídas en la muestra fue de 1.24 (1.37). Por subgrupos, la media fue de 1.13 (1.22) en el grupo DR y en el MT de 1.35 (1.51); esta diferencia no era estadísticamente significativa (t101 = –0.81, P = .42).

El tiempo hasta la primera recaída desde la entrada en la fase experimental del ensayo (que parte de una situación previa de remisión estable de seis meses) se introdujo en el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, comparando las curvas de supervivencia de los pacientes del grupo con estrategia DR y MT (Figura 1). La tasa de recaída inicial fue el doble en el grupo DR, pero ambas curvas se aproximaron hasta estar a la par hacia los 3 años aproximadamente de seguimiento. A partir de ese momento, no mostraron diferencias significativas (log-rank [Mantel-Cox] χ21 = 0.003; P = .96). 

Un total de 67 participantes (65.0%) tuvieron al menos una recaída durante los 7 años de seguimiento. Clasificadas por grupos, 32 de ellas ocurrieron en el grupo DR (61.5% del total de pacientes DR) y 35 en el grupo MT (68.8% del total de pacientes MT).

No recayeron 36 pacientes (34.9%), 20 de ellos en el grupo DR (38.5% del total de pacientes en DR) y 16 en el grupo MT (31.4% del total de pacientes MT). El número de pacientes con determinado número de recaídas en DR (rango, 0-5) y en TM (rango, 0-8) no difieren significativamente (Pearson χ26 = 4.96; P = .55).

Dosis de antipsicóticos en los últimos 2 años de seguimiento.

La dosis (media) [mediana de antipsicóticos (dosis diaria transformada en miligramos de equivalente de haloperidol) en pacientes originalmente en el grupo DR (2.20 [2.27] mg) se mantuvo significativamente menor en los últimos 2 años del seguimiento comparada con la dosis de los pacientes que estuvieron en MT ( 3.60 [4.01] mg) t101 = −2.18; P = .03). La evolución en el tiempo de la dosis media antipsicótica en los últimos 2 años de seguimiento se representa gráficamente en la Figura 2.

Si se deja fuera del análisis a los pacientes que interrumpieron la medicación antipsicótica durante los últimos 2 años de seguimiento (11 en DT, y 6 en MT) la diferencia en las dosis medias diarias equivalentes de haloperidol aún se aproximan a la significación: 2,79 [2,21] mg en el grupo DR vs 4,08 [4,03] mg en el grupo MT (t84 = -1,81, P = .07). La dosis media diaria en pacientes MT vs DR, calculada excluyendo los días de toma cero para ofrecer una impresión de las dosis prescritas se aproxima a la significación: 2,89 [2,19] mg en el grupo DR vs 4,29 [4,01] mg en el grupo MT (t84 = -1,98, P = .05).

Interrupción y reducción de la dosis de antipsicótico. Evolución en el tiempo

De los 17 pacientes que dejaron la medicación con éxito en el ensayo original, 13 fueron localizados e incluidos en el seguimiento a 7 años; 10 de ellos eran del grupo DR, y 3 del MT. Dos de estos pacientes (ambos del grupo DR) reiniciaron la medicación antipsicótica; con lo que 11 pacientes (8 en DR y 3 en MT) permanecían sin tomar antipsicóticos en los últimos 2 años del seguimiento de 7 años

En el seguimiento a 7 años otros 3 pacientes DR y 3 MT se mantuvieron sin tomar antipsicóticos en los últimos 2 años, con lo que sube a 17 el número de pacientes que dejaron el tratamiento antipsicótico a lo largo del seguimiento: 11 pacientes (21 %) del grupo DR y 6 pacientes (11,8%) del grupo MT. Además, otros 17 tomaron una dosis diaria media de 1 mg de equivalente de haloperidol o menor en los últimos 2 años del seguimiento: 11 en el grupo DR y 6 en el grupo MT. Se puede considerar que estos últimos habían logrado una reducción máxima en la dosis de antipsicóticos. En total suman 34 pacientes (33,0%) sin medicación antipsicótica sustancial: 22 pacientes (42,3%) en el grupo DR y 12 pacientes (23,5%) en el grupo MT (Pearson χ21 = 4.11; P = .04).

El número medio de meses por paciente con toma cero de antipsicóticos en el grupo DR (6.38 [10.28]) y en el grupo MT (4.35 [8.49]) en los últimos 2 años de seguimiento no difiere significativamente, y tampoco lo hace el número medio de meses por paciente con una dosis media diaria menor a 1 mg (DR, 2.92; MT, 1.61). La media del número de pacientes por mes con toma cero de antipsicótico fue de 13.8 (26.5%) en DR y de 9.3 (18.2%) en MT, lo que es una diferencia significativa (t23 = 12.70; P < .001). El número medio de pacientes al mes con dosis inferiores a 1 mg también difieren significativamente: 6.3 pacientes (12.1%) en el grupo DR y 3.4 pacientes (6.7%) en el grupo MT (t23 = 9.17; P < .001). La evolución en el tiempo de la reducción / interrupción de la dosis se muestra gráficamente en la Figura 3.

Para explorar si la interrupción de la medicación se relacionaba con un resultado general mejor o peor , se realizó un análisis as-treated post hoc, comparando los pacientes que habían conseguido dejar los antipsicóticos o reducirlos sustancialmente (n=34) con aquellos que no lo hicieron (n=69), independientemente de la estrategia de tratamiento inicial.

Comparando los pacientes que interrumpieron / redujeron las dosis con éxito con aquellos que no las interrumpieron / redujeron, la remisión sintomática se obtuvo en 29 de 34 pacientes (85,3%) frente a 41 de 69 pacientes (59,4%) (χ21 = 7.00; P = .008), la remisión funcional en 19 de 34 pacientes (55.9%) vs 15 de 69 (21,7%) (χ21 = 12.00; P = .001), y la recuperación en 18 de 34 pacientes (52.9%) vs 12 de 68 (17.4%) (χ21= 13.94; P< .001). El número medio de recaídas en los pacientes que interrumpieron / disminuyeron en los 7 años de seguimiento fue de 0,71 [0,94] frente a 1,51 [1,47] del grupo que no la abandonaron, una diferencia significativa (t101 = 2.90; P = .005).

El análisis bivariante de los factores predictivos de éxito en la interrupción o reducción de la dosis diaria por debajo de 1 mg de equivalente de haloperidol en los dos últimos años del seguimiento señaló la ausencia de recaídas durante el seguimiento (Pearson χ21 = 7.22; P = .007), el grupo de tratamiento (DR vs TM) (Pearson χ21 = 4.11; P = .04), la interrupción exitosa de los antipsicóticos en el ensayo inicial (Pearson χ21 = 23.66; P < .001), un periodo breve de DUP (t101 = 2.67; P = .009), mejor funcionamiento social (t101 = 2.09; P = .04), y menor severidad en la sintomatología general en la PANSS (t101 = 2.09; P = .03). Cuando estas variables se llevaron al análisis de regresión logística, solo la interrupción de la medicación con éxito en el estudio inicial predecía significativa e independientemente el éxito en la interrupción/disminución de la dosis por debajo de la media diaria de 1 mg equivalente de haloperidol durante los últimos 2 años del seguimiento a 7 años (OR1=0.03; P = .001).


DISCUSIÓN

Que sepamos, este es el primer estudio que identifica ventajas importantes de la estrategia DR respecto a la MT en pacientes PEP en remisión. En un seguimiento a 7 años, los pacientes asignados inicialmente a una estrategia DR durante 18 meses obtuvieron unas tasas de remisión y recuperación funcional que duplicaron a las de los asignados a MT (40.4% vs 17.6%, y 46.2% vs 19.6% respectivamente). No hubo diferencias significativas en la tasa de remisión sintomática (69.2% vs 66.7%) entre los grupos.

Una de las primeras cosas a tener en cuenta es la selección de la muestra del estudio inicial. Como ya se ha señalado, aproximadamente la mitad de los pacientes PEP candidatos al estudio no quisieron participar. En comparación con los participantes, los no participantes tenían un nivel funcional inferior, eran menos adherentes al tratamiento, y más difíciles de vincular. En el presente estudio puede decirse que se evaluó "la mejor mitad" de los pacientes PEP que se presentan en la práctica clínica.

La cuestión principal es, por supuesto, si estos resultados sorprendentes pueden atribuirse a las estrategias de tratamiento en el ensayo original. No se identificaron diferencias significativas en ninguna de las posibles variables de confusión entre los 2 grupos. Por lo tanto, parece probable que la estrategia de tratamiento inicial, ya sea DR o MT, tuvo un profundo efecto sobre el resultado a largo plazo. La diferencia tras 7 años de seguimiento no se da en el ámbito de la remisión de los síntomas o de las tasas de recaída, sino en el de la remisión y la recuperación funcional. Aunque las tasas de recaída a corto plazo suponen una desventaja importante para la estrategia DR (4), a largo plazo las tasas de recaída no mostraron diferencia significativa alguna a partir aproximadamente del tercer año del seguimiento en adelante. Por otro lado, los resultados a corto plazo no mostraron ventaja alguna para el DR en el área de la recuperación o la remisión funcional, pero las diferencias fueron notables en el seguimiento a más largo plazo.

Un posible punto débil de este estudio es que la evaluación no fue ciega. No podemos descartar la posibilidad de que esto haya podido influir en los resultados a favor de la estrategia DR, aunque no es muy probable que pueda explicar la magnitud de las diferencias encontradas.

Otro interrogante es el mecanismo potencialmente responsable en el grupo DR de su mejor capacidad funcional comparado con el grupo MT. Se ve que, incluso 5 años después de finalizar el ensayo original, las estrategias de tratamiento utilizadas en este estudio aún ejercían su influencia en la dosificación del antipsicótico. La interrupción con éxito en la fase temprana del PEP se mantuvo durante muchos años en casi todos los pacientes, y los pacientes de la estrategia DR utilizaron una dosis menor, por término medio, de medicamentos antipsicóticos que los usados por sus pares en la estrategia MT. Se trata principalmente de la consecuencia de una tasa de interrupción de la medicación mayor en el grupo DR, pero además, los pacientes del grupo DR que no interrumpieron la medicación antipsicótica mostraron una tendencia a usar una dosis diaria más pequeña. Esto está en consonancia con los hallazgos de un grupo alemán (11).

Puede ser que el efecto de menor carga antipsicótica conlleve una mejor capacidad funcional a largo plazo. El bloqueo postsináptico de los antipsicóticos sobre el sistema de señalización de la dopamina, en particular en las vías mesocorticales y mesolímbicas, podría no solo evitar o corregir los trastornos psicóticos, sino también poner en peligro funciones mentales importantes, como el estado de alerta, la curiosidad, la iniciativa y los niveles de actividad, y en alguna medida aspectos de la capacidad funcional ejecutiva. (19,20) Por otro lado, el sistema de la dopamina podría desempeñar un papel más periférico en la psicosis de lo que se ha pensado, e hipotéticos desequilibrios primarios, en el receptor N-metil-D-aspartato y/o la disfunción interneuronal p.ej., permanecer intactos tras el bloqueo de la dopamina. (21-23) Por lo tanto, la reducción de la dosis y, en lo posible, su interrupción podría aliviar un bloqueo de la dopamina excesivo, es decir, no necesario para corregir la psicosis, y mejorar así la capacidad funcional a largo plazo.

No obstante, puede que haya sido efectivo el impacto psicológico de haber participado en una estrategia DR. No somos capaces de evaluar este último factor porque no lo medimos. En el ensayo inicial no observamos ninguna diferencia entre el grupo DR y el MT en lo que se refiere a la intensidad de la atención ambulatoria o comunitaria, tanto respecto a las consultas de psiquiatría y enfermería psiquiátrica comunitaria, como a los contactos de intervención en crisis. (24) En la práctica clínica, nuestra experiencia es que la orientación estratégica DR encaja mejor con la concepción actual de la relación médico-paciente, en la que el paciente juega un rol clave en su propio tratamiento, se toman en serio sus puntos de vista y se le ayuda a tomar decisiones bien fundamentadas sobre el tratamiento antipsicótico.

Otro hallazgo sorprendente es la reducción de las tasas de recaída en el grupo DR tras aproximadamente unos 3 años de seguimiento. Mientras que las tasas de recaída en el grupo MT no parecen estabilizarse tanto, las del grupo DR que parecían ir por delante del grupo MT, sólo lo hicieron durante el periodo de tiempo del ensayo inicial y aproximadamente 1 año más. Tal vez la estrategia MT retrase las recaídas en comparación con la estrategia DR pero no las previene. Al término de los 7 años, las tasas de recaída no tenían diferencias significativas.

Los resultados de este estudio nos llevan a las siguientes conclusiones: los ensayos sobre la estrategia del tratamiento de la esquizofrenia deben incorporar las tasas de recuperación o de remisión funcional como medida de resultado principal, y también deben asegurar un seguimiento a largo plazo mayor de 2 años, de hasta 7 años o más. En el presente estudio, las desventajas a corto plazo, como las tasas de recaída más altas, se nivelaron a largo plazo, y beneficios que no eran evidentes en la evaluación a corto plazo, como la mejoría funcional, aparecieron solo en el seguimiento a largo plazo.

De hecho, el funcionamiento social suele evaluarse de una forma global puntándolo, por ejemplo, mediante la Evaluación Global del Funcionamiento (GAF) o la Escala de Evaluación del Funcionamiento Social (SOFAS), en vez de usar un instrumento específico para medir los ámbitos clave de la competencia funcional. Estos ámbitos claves son la vida cotidiana y el autocuidado, el trabajo y el estudio, y las relaciones con los demás. Si bien en el presente estudio se utilizó el GSDS, un instrumento específico para evaluar el funcionamiento social de pacientes con esquizofrenia, este instrumento tiene la desventaja de que requiere casi 1 hora para administrarlo. Es necesario desarrollar un consenso internacional sobre los criterios de remisión funcional, y los instrumentos adecuados para medirlos. Esto se traduciría además en un acuerdo internacional acerca de los criterios de recuperación desde un punto de vista clínico (13).

El presente estudio plantea interrogantes importantes sobre los beneficios a largo plazo de la estrategia MT con antipsicóticos en PEP en remisión, y hace hincapié en la necesidad de estudiar estrategias de tratamiento alternativas. Además de la estrategia de DR guiada por el clínico que se ha examinado en el presente estudio, el plan de intervalos de dosificación ampliados (administración de antipsicóticos en intervalos de 1, 2, o incluso 3 días), propuesto por Remington y sus colegas, (25) podría ofrecer una perspectiva útil.

Por supuesto, un sólo estudio que indique las ventajas de una estrategia DR en pacientes de PEP en remisión no es suficiente prueba para un asunto tan importante. En cualquier caso, estos resultados merecen su replicación por otros grupos de investigación.


INFORMACION DEL ARTICULO Submitted for Publication: July 11, 2012; final revision received December 21, 2012; accepted December 25, 2012. Published Online: July 3, 2013. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19. Author Contributions: All authors had full access to all the data in the study and take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Study concept and design: Wunderink, Wiersma, Sytema, Nienhuis. Acquisition of data: Nieboer, Nienhuis. Analysis and interpretation of data:Wunderink, Nieboer, Sytema. Drafting of the manuscript: Wunderink, Sytema. Critical revision of the manuscript for importantintellectual content: All authors. Statistical analysis: Wunderink, Sytema. Obtained funding: Wunderink, Wiersma, Nienhuis. Administrative, technical, and material support: Nieboer. Study supervision: Wiersma.


Conflict of Interest Disclosures: None reported. Funding/Support: This study was funded by unconditional grants from Janssen-Cilag Netherlands and Friesland Mental Health Services, Leeuwarden, the Netherlands. Role of the Sponsors: The sponsors had no further role in any part of the study or preparation of the manuscript. Additional Contributions: The following mental health care services within the Netherlands participated in data acquisition: Dimence (Deventer), GGNet (Warnsveld), GGZ Drenthe (Assen), GGZ Friesland (Leeuwarden), Lentis (Groningen), Mediant (Enschede), University Psychiatric Center/University Medical Center Groningen (Groningen), and Yulius (Dordrecht).


REFERENCIAS

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20. Kim JH, Son YD, Kim HK, et al. Antipsychotic-associated mental side effects and their relationship to dopamine D2 receptor occupancy in striatal subdivisions: a high-resolution PET study with [11C]raclopride. J Clin Psychopharmacol. 2011;31(4):507-511.

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22. Lewis DA, Curley AA, Glausier JR, Volk DW. Cortical parvalbumin interneurons and cognitive dysfunction in schizophrenia. Trends Neurosci. 2012;35(1):57-67.

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25. Remington G, Seeman P, Feingold A, Mann S, Shammi C, Kapur S. “Extended” antipsychotic dosing in the maintenance treatment of schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2011;72(8):1042-1048.




Medicación antipsicótica durante el período crítico que sigue a la remisión del primer episodio de la psicosis: menos es más

Patrick McGorry, Mario Alvarez-Jimenez & Eoin Killackey, 2013

Si encuentras una bifurcación en el camino, cógela. Yogi Berra

La persona en recuperación de su primer episodio de psicosis (PEP), la familia y el equipo clínico tratante se enfrentaban hasta ahora a un verdadero dilema. Tras haber alcanzado el campamento base de la remisión de la sintomatología psicótica: ¿Durante cuánto tiempo había que mantener la medicación antipsicótica? La mayor parte de las guías clínicas proponen intentar reducir la dosis e interrumpirla, si todo va bien, tras 12 meses de tratamiento, manteniendo un cuidadoso control posterior. Sin embargo, sólo recientemente se han llevado a cabo los estudios necesarios para obtener pruebas respecto a esta toma de decisión.

A comienzos del siglo XXI, el tratamiento en el PEP debe tener como objetivo una recuperación funcional completa, toda la que sea posible. Esto significa una vida plena de sentido, con recuperación profesional, relaciones positivas, incorporación social y buena salud física. El desarrollo, a nivel mundial, de la atención especializada en la psicosis temprana se basa en estos objetivos. Al igual que en el cáncer, y en las enfermedades crónicas en general, la detección temprana y el uso sofisticado del arsenal terapéutico existente, aun sin que hubiera adelantos espectaculares, debe, no solo salvar y alargar las vidas, facilitar más y mejores recuperaciones. El "prejuicio encubierto de las bajas expectativas" en la psicosis está siendo cuestionado seriamente. Mucha gente defendería hoy en día que buena parte de los malos resultados en la psicosis son un producto debido a su detección tardía, a una farmacoterapia reactiva y grosera, a la escasa atención psicosocial, y a la desprotección social. A pesar de llevar 60 años usando medicamentos antipsicóticos, es ahora cuando vemos más claramente cual es la mejor manera de utilizar estos medicamentos para maximizar la recuperación.

Un aspecto clave en la gestión del PEP es la prevención de la recaída en los primeros años tras el diagnóstico, cuando se sabe que las tasas de recaída son máximas. Es comprensible que los clínicos quieran proteger una remisión tan duramente conseguida, y que estén influenciados por el hecho de que el indicador más poderoso de la recaída es la no adherencia a la medicación (riesgo relativo 4) (existen, no obstante, otros factores de riesgo ambiental, sobre todo el abuso de sustancias y el clima familiar) (1). Más aún, los estudios de discontinuación muestran que las tasas de recaída en los pacientes que interrumpen la terapia farmacológica aumentan, alcanzando cifras entre el 80% y el 100% durante los 5 primeros años en el marco habitual de la psiquiatría actual (no especializada en los PEP), si se utilizan definiciones de recaída basadas en la sensibilidad a los síntomas positivos (2-4).

La recaída se ha definido de diversas formas, que van desde el reingreso en el hospital, en un extremo, hasta la exacerbación temporal de los síntomas positivos, incluso con escaso impacto funcional, en el otro. El primero es poco sensible, pero el otro extremo puede serlo en exceso para ser usado como fundamento para la toma de decisiones sobre el tratamiento. Hasta ahora se ha asumido que la prevención de la recaída era la máxima prioridad del tratamiento y también un prerrequisito para la recuperación funcional, puesto que las auténticas recaídas son peligrosas y desestabilizadoras, suponiendo un retroceso en la recuperación en todas las áreas. A pesar de que las recaídas son consideradas adecuadamente como una auténtica amenaza para la recuperación, con excesiva frecuencia, en la investigación y en la práctica clínica, la prevención de la recaída se convirtió en un fin en sí misma, en lugar de un objetivo intermedio en el camino hacia la recuperación.

Los datos comunicados por Wunderink et al (5) versan sobre este tema y suponen un reto al pensamiento lineal sobre la recaída. Lo que hacen es poner la recaída en perspectiva. Aunque ciertamente no es deseable, una recaída bajo control rara vez es el fin del mundo. Las exacerbaciones moderadas de los síntomas son muy comunes entre los 3 y los 5 años posteriores al diagnóstico, y pueden ser un precio que valga la pena pagar para conseguir una mejor recuperación funcional a largo plazo. El balance final puede ser positivo.

Wunderink y sus colegas (5) distribuyeron al azar a 128 pacientes con psicosis en remisión a un plan de reducción o interrupción de dosis (DR) o a un tratamiento de mantenimiento (MT) durante 18 meses. A los 18 meses, la tasa de recaídas en el grupo DR resultó ser el doble (43% vs 21%) (6), sin que nada señalara claramente hacia mejores resultados funcionales, lo que coincide tanto con la opinión más generalizada como con datos recientes de investigación, que indican que interrumpir la medicación es poco prudente, incluso en pacientes en remisión. (2) Sin embargo, en el seguimiento a 7 años de Wunderink et al. el panorama había cambiado radicalmente. Los pacientes asignados al grupo DR no manifestaron mayores tasas de recaída (el aumento se produjo durante los primeros 3 años) y mostraron un nivel de recuperación funcional dos veces mayor (el 40,4% vs 17,6%). La asignación al azar al grupo DR se tradujo en la práctica en un uso mínimo o de muy bajas dosis de fármacos antipsicóticos, de manera mucho más frecuente que en el grupo MT. Tratándose de un ensayo aleatorizado, es muy poco probable que los resultados obtenidos a los 7 años estén sesgados. En última instancia, este estudio demuestra respecto a la medicación antipsicótica en el período crítico del primer episodio (PEP) que "menos es más".

Dosificar en la PEP y la carga de antipsicóticos.

Aun estamos aprendiendo y reaprendiendo acerca del uso adecuado de los medicamentos antipsicóticos. Se sabe desde hace mucho tiempo que la dosis de medicación antipsicótica necesaria para producir la remisión, en particular en el PEP, es muy pequeña y está estrechamente vinculada a la dosis que provoca síntomas extrapiramidales (el umbral neuroléptico). (7,8) Posteriormente, los estudios con tomografía por emisión de positrones han delimitado estos umbrales, confirmando la idea de que las dosis bajas de medicación antipsicótica eran óptimas y suficientes, especialmente en los pacientes con PEP. (9) Por desgracia, en la práctica clínica diaria, el sufrimiento y las alteraciones de la conducta derivadas del retraso en el inicio del tratamiento en la psicosis aguda suelen manejarse con medicamentos antipsicóticos, más que con intervenciones psicosociales o benzodiazepinas. Como consecuencia, en el tratamiento del PEP se supera habitualmente el umbral neuroléptico con un impacto subjetivamente aversivo y efectos adversos innecesarios. La misma argumentación puede aplicarse a la fase de recuperación, en la que parece que si la carga antipsicótica (similar al umbral neuroléptico) se minimiza a un nivel de dosis muy bajo, los resultados funcionales son mejores. Es un hallazgo comprensible si consideramos que los efectos del bloqueo excesivo de la dopamina atenúan la motivación y la iniciativa, y comprometen procesos cognitivos fundamentales. Lo que combinado con el aumento de peso y la pérdida de confianza en uno mismo hace probable que el muy delicado camino hacia la recuperación se vea seriamente obstaculizado. El objetivo farmacológico debe de ser el reequilibrio sutil del sistema de la dopamina. En quienes no responden a los medicamentos que bloquean la dopamina, puede que la hiperactividad dopaminérgica no tenga que ser la diana principal del tratamiento. Además de reducir la carga de antipsicóticos, una estrategia orientada a la discontinuación temprana serviría para detectar un pequeño subgrupo de pacientes que pueden recuperarse sin fármacos antipsicóticos y cuyo primer episodio psicótico también podría ser el último.

El rol sinérgico de las intervenciones psicosociales para maximizar la recuperación.

La reducción de la carga de antipsicóticos puede ser una estrategia que promueva la recuperación; sin embargo, en el estudio de Wunderink et al. (5) la recuperación funcional se produjo sólo en el 40% de los participantes. Posiblemente, una de las razones de ello es que el estudio se realizó en un servicio de psiquiatría de adultos estándar, donde no estaban disponibles intervenciones psicosociales especializadas, intensivas y tempranas. Ahora sabemos que la recuperación funcional temprana predice la recuperación funcional completa a los 8 años, mucho mejor que la remisión clínica (10). Las estrategias dirigidas a maximizar la recuperación funcional temprana, en particular los programas de reincorporación profesional (11) podrían ser complementarias y eficaces, aumentando significativamente las tasas de recuperación, al actuar sinérgicamente con la estrategia DR aplicada en el proyecto de Wunderink et al. El precio a pagar sería tal vez unas tasas algo más elevadas de recaídas sintomáticas que, sin embargo, también podrían prevenirse. Sabemos que las estrategias psicosociales de prevención de recaídas pueden reducir considerablemente las tasas de recaída, al menos durante el período de intervención que sigue a la remisión del PEP. (12) Aunque la tasa de recaídas aumenta de nuevo al terminarse la intervención, se está trabajando actualmente en el desarrollo de intervenciones innovadoras que protejan a largo plazo, y permitan un “aterrizaje suave” (13).

Conclusiones

Hoy en día parece posible que hasta un 40 % de pacientes, con una remisión clínica del PEP, puedan lograr una buena recuperación a largo plazo usando dosis bajas de fármacos antipsicóticos o sin ellos. Es importante detectar estos pacientes en una etapa temprana. Combinando la estrategia DR con intervenciones psicosociales proactivas dirigidas a maximizar la recuperación funcional temprana, aplicadas en un sistema especializado y optimista de atención precoz a la psicosis, es probable que pueda aumentarse más aún el porcentaje de la recuperación funcional completa. Es de suponer que también la salud física será mejor con una menor carga de antipsicóticos y mayores niveles de reincorporación social y laboral.

El uso puro y duro de medicamentos antipsicóticos, la tardanza en obtener pruebas que nos guíen en su prescripción, las disputas ideológicas que siguen distorsionando el debate, y la necesidad de los seres humanos de buscar cualquier solución a un problema, ha hecho que nos hayamos planteado hasta ahora preguntas equivocadas. Al evolucionar hacia a una medicina más personalizada o diferenciada, lo primero que hay que hacer es identificar el número, probablemente muy pequeño, de pacientes que puedan ser capaces de recuperarse del PEP exclusivamente mediante intervenciones psicosociales intensivas. (14) Para todos los demás, tenemos que determinar qué medicación, durante cuánto tiempo, en qué dosis mínima, y que gama de intervenciones psicosociales intensivas serán necesarias para ayudarles a mejorar y mantener la mejoría, y para llevar una vida satisfactoria y productiva. Estos factores rara vez han sido un objetivo en el mundo real de la clínica psiquiátrica -algo que finalmente tendremos que abordar ahora que disponemos de mayores evidencias para contrarrestar las malas prácticas. La carga de antipsicóticos es un concepto clave que nos permite superar las opiniones polarizadas, alimentadas de un lado por los alarmistas y del otro por los neurobiólogos reduccionistas duros.

¿Cuáles tienen que ser los pasos siguientes? Lo que se necesita ahora es un ensayo más complejo sobre un plan DR al que se añada un conjunto de intervenciones estructuradas de prevención de recaídas y recuperación funcional/vocacional, en una estrategia que contemple los primeros 5 años después del diagnóstico. Tal investigación debe ser complementada con la búsqueda de medicamentos más seguros, un uso más seguro de los ya existentes, una actitud proactiva para identificar e implantar una vía rápida a la clozapina, y una atención psicosocial intensiva, para aquellos pacientes que no logran llegar al punto de partida de la remisión temprana. Estos estudios, que requerirán un diseño multicéntrico con una muestra de tamaño y potencia adecuada, serán cada vez más factibles a medida que se extiendan en el mundo desarrollado las redes de programas especializados en la psicosis temprana.


INFORMACION SOBRE EL ARTICULO Author Affiliations: Orygen Youth Health Research Centre, Centre for Youth Mental Health, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (McGorry, Alvarez-Jimenez, Killackey). Corresponding Author: Patrick McGorry, MD, PhD, FRCP, FRANZCP, Orygen Youth Health Research Centre, Centre for Youth Mental Health, University of Melbourne, Locked Bag 10, 35 Poplar Rd, Parkville, Victoria 3052, Australia (pmcgorry@unimelb.edu.au). Published Online: July 3, 2013. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.264. Conflict of Interest Disclosures: None reported.

REFERENCIAS

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10 ene 14 La tristeza es una emoción humana y las píldoras de la felicidad NO existen

El debate sobre la depresión y los medicamentos “antidepresivos” (así entre comillas) está abierto. Ayer publicábamos El diagnóstico de “depresión” aumenta entre personas sanas y hoy leo en un blog amigo, PostPsiquiatría, un post titulado Ocho artículos sobre fármacos antidepresivos y una reflexión sobre el efecto placebo. Comentamos. Concluye ese post  con algo que yo utilizo para comenzar: La tristeza es una emoción humana legítima y que […]

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09 ene 14 Ocho artículos sobre fármacos antidepresivos y una reflexión sobre el efecto placebo


En esta entrada, de nuevo vamos a recoger varios estudios actualizados sobre eficacia y seguridad de psicofármacos, en esta ocasión sobre fármacos antidepresivos. Recientemente, los periódicos The Guardian y El País han iniciado una gran encuesta sobre experiencia de la gente con los antidepresivos, en relación con los debates abiertos sobre su eficacia y posible sobreutilización. Aunque plantear el tema y someterlo a debate público es sin duda interesante, nuestro afán científico vería mejor que una encuesta, si lo que se trata es de saber si los antidepresivos funcionan, algo como un metaanálisis de estudios comparando antidepresivos y placebo, tanto publicados como no publicados, para evitar sesgos. Eso sí que daría buena información...

¡Anda! Pero si resulta que tales metaanálisis ya han sido realizados, como ya comentamos aquí. Y sus resultados dejan clara la falta de eficacia superior al placebo, excepto en casos de depresiones graves (es decir, y por aclarar, los antidepresivos funcionan, pero igual que lo hace el placebo). Y ya nos gustaría que los antidepresivos fueran eficaces para tanto dolor y malestar como hay y para el que son prescritos, pero nos parece que los datos independientes y completos no van por ahí...

De todas maneras, como la investigación sigue avanzando y hay que estar actualizado a la hora de prescribir, hemos resumido a continuación algunos estudios recientes sobre el tema, enlazando el artículo original para que pueda consultarse si se desea:


En octubre de 2013 se publicó en la revista Diabetes Care una revisión sistemática sobre el riesgo de diabetes tipo 2 asociado con tratamiento antidepresivo. Los resultados indicaron que había evidencia de que el uso de antidepresivos se asociaba con diabetes tipo 2. No se estableció la causalidad, algunos antidepresivos se relacionaron con empeoramiento en el control glucémico, particularmente con altas dosis y largas duraciones del tratamiento, mientras que otros se relacionaron con mejoras en el control, y todavía más con resultados mixtos. Los más recientes y grandes estudios, sin embargo, sugieren un efecto modesto. La conclusión del trabajo es que aunque existen evidencias de que el uso de antidepresivos puede ser un factor de riesgo independiente para diabetes tipo 2, se requieren estudios prospectivos a largo plazo de los efectos de los antidepresivos individuales, más que de efectos de clase. Una vigilancia intensificada de los potenciales riesgos es necesaria hasta que dichos estudios se completen. El artículo está disponible aquí.


El American Journal of Psychiatry publicó en septiembre de 2013 un trabajo sobre el uso a corto plazo de inhibidores de la recaptación de la serotonina y el riesgo de hemorragia gastrointestinal alta. Un total de 5.377 pacientes con hemorragia gastrointestinal alta fueron incluidos en el estudio. Las conclusiones indicaron que el uso a corto plazo de ISRS (de 7 a 28 días) está significativamente asociado con hemorragia gastrointestinal alta. Pueden existir diferencias de género en la relación entre uso de ISRS y hemorragia gastrointestinal alta, habiéndose visto un riesgo elevado de hemorragia tras exposición a ISRS en pacientes masculinos pero no en femeninos. Los médicos, dice el estudio, deberían monitorizar cuidadosamente signos de hemorragia gastrointestinal alta, incluso tras exposición a corto plazo a ISRS, como se hace con antiinflamatorios no esteroideos y aspirina. Pueden encontrar el artículo aquí


La revista Frontiers in Integrative Neuroscience aceptó para publicación un artículo en agosto de 2013 donde planteaba si el aprendizaje por feedback negativo en pacientes con trastorno depresivo mayor es atenuado por antidepresivos ISRS. Se evaluaron tres grupos de sujetos: pacientes con depresión mayor sin tratamiento, pacientes con depresión mayor tratados con el ISRS paroxetina y un grupo control. Los pacientes con trastorno depresivo mayor y tratamiento con ISRS aprendieron significativamente peor por feedback negativo (castigo) que los otros dos grupos, mientras que para el feedback positivo (recompensa) no hubo diferencias entre los pacientes deprimidos con y sin tratamiento. Según los autores, el estudio sugiere que los antidepresivos ISRS empeoran el aprendizaje por feedback negativo. El estudio puede leerse aquí


En septiembre de 2013 se publicó en el British Journal of Psychiatry una revisión sistemática y metaanálisis de estudios aleatorizados publicados y no publicados sobre eficacia y aceptabilidad de agomelatina. Como señala el trabajo, se han publicado revisiones sobre el tema que no han sido sistemáticas señalando la eficacia del fármaco, pero en ésta sí se han incluidio todos los estudios disponibles, tanto publicados como no publicados. El metaanáliss incluyó 13 estudios, de los cuales 7 no habían sido publicados. El tratamiento a corto plazo con agomelatina supuso una ventaja de -1,51 puntos en la escala de Hamilton (que, recordamos, tiene un total de 54 puntos y para la que el NICE británico considera significación clínica un mínimo de 3). No se observó diferencia entre agomelatina y placebo en los estudios de prevención de recaídas. Análisis secundarios de eficacia mostraron una eficacia significativa de agomelatina sobre placebo en respuesta pero no en remisión. Ninguno de los estudios con resultados negativos para agomelatina se publicó. La conclusión es: encontramos evidencias sugestivas de que una diferencia clínicamente importante entre agomelatina y placebo en pacientes con depresión mayor unipolar es improbable. Hubo evidencia de un sesgo de publicación sustancial. Pueden encontrar el artículo aquí


La revista Psychological Medicine publicó en septiembre de 2013 un artículo donde examinaron los resultados longitudinales de individuos con trastornos depresivos, ansiosos y por abuso de sustancias (trastornos mentales no psicóticos) que no habían recibido previamente ningún tratamiento. Se tomó una muestra de 34.653 adultos que fueron entrevistados dos veces, con 3 años de diferencia, valorándose los trastornos depresivos, ansiosos y por abuso de sustancias, el uso de servicios de salud mental y la calidad de vida en los dos puntos temporales. Los resultados indicaron que aquellos individuos con trastornos del tipo mencionado que no habían recibido previamente tratamiento tenían significativamente más probabilidad que los que sí lo habían recibido de tener remisión de su trastorno sin tratamiento posterior, de estar libres de trastornos comórbidos y de no haber intentado suicidarse durante el período de seguimiento de 3 años. La conclusión de los autores es que los individuos con un trastorno depresivo, ansioso o por abuso de sustancias no tratado en la línea base tienen una probabilidad sustancial de remisión sin ninguna intervención posterior. Lo pueden leer aquí


La Agencia Europea del Medicamento valoró en 2009 la desvenlafaxina como nuevo antidepresivo y no aprobó su comercialización (sin embargo, España recientemente sí ha aprobado su uso a pesar de dicho informe negativo). El informe de la EMA es bastante claro al respecto y vamos a recoger sus puntos principales: El riesgo-beneficio de desvenlafaxina no es positivo. La documentación global de eficacia no es convincente. En comparación con el componente madre, venlafaxina, desvenlafaxina parece menos efectiva con un perfil de seguridad y tolerabilidad similar. El valor clínico de tal producto está en cuestión por: la evidencia con respecto a eficacia a corto plazo es considerada insuficiente en los estudios realizados; el mantenimiento del efecto no se demostró en el rango de dosis propuesto; el número de personas mayores incluidas en los estudios no es suficiente para demostrar eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años y no es suficiente para determinar la dosis adecuada en este grupo de edad. La conclusión del informe, que pueden leer completo aquí, fue: el balance riesgo-beneficio global de desvenlafaxina es negativo. 


La revista Stroke publicó un artículo en febrero de 2013 sobre el uso de ISRS tras ictus y el resultado clínico en pacientes con ictus isquémico. Las conclusiones señalaron que el uso de ISRS tras un ictus isquémico se asoció con un más bajo riesgo de nuevos eventos cardiovasculares y también con un riesgo incrementado de sangrado. Hubo un aumento en la mortalidad entre los usuarios de ISRS, el cual puede estar relacionado con el riesgo incrementado de sangrado. El estudio puede consultarse aquí.


El British Medical Journal publica en diciembre de 2013 un artículo titulado: “Medicalizando la infelicidad: la nueva clasificación de la depresión pone en riesgo a más pacientes de ser tratados farmacológicamente de lo cual no se benefiarán”. Plantean los autores que el nuevo DSM 5 expande la categoría de depresión mayor, permitiendo su diagnóstico sólo dos semanas después del inicio de un duelo, y recuerdan que las tasas de prescripción de antidepresivos se han doblado en el Reino Unido entre 1998 y 2010 y que en USA, el 11% de la población mayor de 11 años está tomando antidepresivos. Afirman que convertir el duelo y otros estresores vitales en trastornos mentales representa una intrusión médica en las emociones personales, añadiendo medicación innecesaria y aumentando los costes, y distrayendo la atención y los recursos de aquéllos que realmente los necesitan. Los autores señalan también que los pacientes con depresión leve o duelo no complicado usualmente tienen un buen pronóstico y no necesitan tratamiento farmacológico. Los clínicos deberían poner el foco en identificar personas con depresiones moderadas a severas y suficiente disfunción para requerir tratamiento. Lo pueden leer aquí.



El objetivo de esta entrada es publicitar estudios recientes sobre fármacos antidepresivos que, como otros previos, contribuyen a deshacer esa falsa imagen de inocuidad que nos fue vendida y durante bastante tiempo creímos. Los antidepresivos que usamos están lejos de ser inofensivos y deben prescribirse siempre valorando beneficios y riesgos. Los riesgos están presentes y deben ser tenidos en cuenta, como comentamos aquí. En lo referente a los beneficios, suele estar la opinión habitual del profesional que dice “yo lo mando y veo que funciona”, lo que demuestra cierto desconocimiento de lo que es el efecto placebo (ya que si recetara el placebo, vería –según la suma de estudios publicado y no publicados- el mismo efecto, excepto tal vez en depresión severa). 

Pero mucho mejor que nosotros lo ha explicado Joanna Moncrieff, psiquiatra británica cuyos artículos hemos citado con frecuencia y que acaba de empezar un blog que creemos del máximo interés. Además, acaba de publicarse por primera vez un libro suyo en castellano y les aseguramos que merece mucho la pena. 

Volviendo al tema, Moncrieff titula su entrada “¿Por qué no hay tal cosa como un antidepresivo?” y explica magistralmente los problemas de los estudios de eficacia entre antidepresivos y placebo y cómo no es razonable pensar, si nos fijamos en la evidencia disponible y no en bonitas lucecitas de colores, que el supuesto efecto antidepresivo de estas sustancias exista, más allá del efecto placebo y de su efecto psicotrópico general. Pueden (y, si tienen que ver profesionalmente con todo esto, creemos que deben) leer su texto aquí, con la pertinente bibliografía. 


Y, por terminar de decirlo todo, no deberíamos olvidar que la tristeza es una emoción humana legítima y que las píldoras de la felicidad no existen.



09 ene 14 El diagnóstico de “depresión” aumenta entre personas sanas

Millones de personas son diagnosticadas de depresión cuando simplemente están tristes o angustiadas. Según un nuevo informe científico, los medicamentos antidepresivos son recetados sin justificación a personas de luto por un ser querido o con problemas sexuales o que no consiguen dormir. Chris Dowrick, profesor de la Universidad de Liverpool que ha participado en el trabajo, alerta que más de la mitad de estos pacientes […]

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07 ene 14 Supermedicina: Cuando demasiada medicina no cura más sino que enferma

Vivimos en la era de la supermedicina. En las sociedades “modernas” se ha instalado el sobredianóstico de enfermedades y ello conlleva sobretratamiento. Esto lejos de parecer o ser bueno es todo lo contrario y además sirve al control social. Sobretratar y sobremedicar a la población tiene nefastas consecuencias para su salud porque toda intervención médica y farmacológica conlleva riesgo. En la página web de la Plataforma […]

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24 nov 13 Pregunte a su médico


Ya en otras ocasiones hemos hablado de la agrupación Médicos Sin Marca, de médicos chilenos comprometidos en la denuncia de las relaciones poco éticas entre la industria farmacéutica y los profesionales sanitarios, así como en la insistencia en la necesidad de una independencia del colectivo médico frente a los intereses comerciales de las compañías farmacéuticas. Recientemente, hemos visto un reportaje emitido en la televisión chilena sobre este tema, en el que los componentes de Médicos Sin Marca intervienen dando su punto de vista sobre el tema (que, todo hay que decirlo, coincide bastante con el nuestro). El reportaje (que pueden ver completo aquí) se titula "Médicos y Laboratorios: relaciones peligrosas" y es un trabajo exhaustivo que aborda diferentes aspectos del problema: obsequios y muestras gratuitas para los estudiantes de medicina, que empiezan a trabajar habiendo asumido como completamente normal el hecho de recibir presentes por parte de los visitadores comerciales de los laboratorios (presentes que luego serán cargados en la factura de los medicamentos que el paciente o el contribuyente pagan); pagos en forma de viajes a congresos y actividades supuestamente formativas llevadas a cabo por ponentes más esponsorizados que un coche de fórmula uno; promoción de enfermedades con el consiguiente sobretratamiento y sobrecoste, con el ejemplo paradigmático de la gripe A, etc, etc. Desde luego, el documental nos ha parecido del máximo interés, y aconsejamos su visionado. 


Si conoce el tema, le gustará, pero no le sorprenderá. Y si no conoce el tema, le sorprenderá, pero no le gustará. Nada de nada.


En relación con esta cuestión, que tanto nos interesa, de la que tanto hablamos, y que tantos comentarios nos hace soportar sobre nuestra "falta de moderación", por usar una de las versiones más suaves, queríamos hacer referencia a una ley americana que ha entrado en vigor hace poco. Se trata de la Ley Sunshine. Esta ley de transparencia obliga a hacer públicos todos los pagos recibidos por médicos por parte de laboratorios farmacéuticos, ya sea en concepto de honorarios, conferencias, viajes, comidas o participaciones en la empresa. Toda esta información debe estar disponible en una web pública desde agosto de 2013. Y lo está, como pueden consultar aquí. Con esta ley y su ejecución, es muy fácil encontrar la información referente al dinero que ha cobrado un determinado facultativo por parte de las empresas farmacéuticas que fabrican fármacos que luego dicho facultativo puede prescribir a sus pacientes. Y así, estos pacientes pueden acceder sin dificultad a esta información. 


Pero, claro, pensamos que eran cosas de los americanos y que sería difícil ver una ley semejante por aquí, cuando nos llevamos la sorpresa de que la patronal europea de laboratorios innovadores Efpia acaba de publicar un nuevo Código de Transparencia, por el que se recogerán los datos en Europa de los pagos hechos en concepto de honorarios, hospitalidad, comidas, consultoría, investigación, etc., por parte de los laboratorios a los médicos, estando esta información disponible para el público en general desde 2016. Por supuesto, dicha normativa también afectará a España. La verdad es que hubiéramos preferido que fuera una Ley europea o española la que obligara a este ejercicio de transparencia, más que una norma autoimpuesta por parte de la misma industria que hace los pagos (ya saben, por la tontería ésa de no poner la zorra a cuidar las gallinas), pero desde luego es un paso adelante. Si hay página web desde 2016 con los datos de pagos recibidos por profesionales en 2015, como el Código promete, ya tenemos la primera entrada en el blog de 2016 decidida.


También recientemente leímos el libro Mala Farma, de Ben Goldacre (cuya reseña nos fue amablemente publicada en la Revista de la AEN) y, entre multitud de ideas interesantes (inquietantes, es cierto, pero interesantes), una nos llamó poderosamente la atención. El Dr.Goldacre proponía entre las medidas para mejorar la situación de influencia de la industria en los profesionales sanitarios (con la alteración en lo que debería ser una prescripción libre de intereses comerciales), una muy curiosa: que los mismos pacientes preguntaran a sus médicos por la existencia de conflictos de interés. Es decir, que el paciente que tenemos delante nos pregunte, en aras de la transparencia que todos deseamos, y ya que nadie tiene nada turbio que ocultar y todo se hace por el bien del paciente, si el laboratorio fabricante de la pastilla o inyección que acabamos de mandarle nos ha pagado alguna comida, o viaje al extranjero, o dinero por rellenar diez cuestionarios... Nosotros, la verdad, responderíamos que hace ya varios años que no recibimos representantes comerciales y ni pedimos ni aceptamos dinero ni obsequios de ningún tipo por parte de la industria farmacéutica. Y que la empresa que fabrica  el fármaco que prescribo, con mi criterio más o menos acertado, ni me ha pagado nada ni me lo pagará. Pero si el médico a quien se le hace la pregunta en cuestión ha acudido, por ejemplo, a un par (o tres, o cuatro, o...) de comidas o cenas pagadas por el laboratorio, o a un par (o tres, o cuatro, o...) de viajes nacionales o extranjeros, o ha recibido un par (o... ya lo pillan, ¿no?) de obsequios, pues suponemos que podrá comentárselo sin problema a su paciente, ya que acepta todo eso en el convencimiento de que nada de ello influye en su prescripción, y que reciba lo que reciba, ha mandado el fármaco con criterio independiente. Y seguro que el paciente se lo cree, igual que el médico. O vaya usted a saber.


Entretenidos comentado estas cuestiones a un compañero médico hace un tiempo, nos dijo: "pero los médicos pueden mentir". Y nos pareció un comentario del máximo interés. Porque si algún médico decide mentir ante semejante pregunta de un paciente, evidentemente y como todo en la vida, por algo será. Si uno de verdad está convencido de que recibir esos obsequios, hospitalidad y viajes no le influye, entonces ¿por qué no decirlo abiertamente al paciente y explicarle que esté tranquilo, que uno es independiente a pesar del viaje a Budapest de la semana pasada?. Porque si uno tiene que ocultarlo, a lo  mejor es que el tema no es tan fácilmente explicable. O que la conciencia no está tan tranquila como debería.


Por ello, nuestra recomendación a los paciente es, desde luego: "Pregunte a su médico". La Ley Sunshine del Congreso americano exige transparencia. El Código de la patronal europea de laboratorios exige transparencia. Los editores de revistas científicas que obligan a la declaración de conflictos de interés de los autores exigen transparencia. Parece que todo el mundo exige transparencia. Seamos, pues, transparentes. ¿O es que alguien ha recibido algo de un laboratorio que le avergonzaría que sus pacientes supieran?


De todos modos y por decirlo todo (aunque la verdad es que hoy estamos diciendo bastante), nosotros, aunque sea por llevar la contraria, no exigimos transparencia porque pensamos que la transparencia como tal no vale para nada. Transparencia es reconocer la falta y, en el mismo acto, informar de que se va a seguir cometiendo. Transparencia es confesar el pecado y, a la vez, manifestar que no se va a dejar de pecar. Una suerte de absolución que, además, permite seguir haciendo la mismo. Como hemos dicho alguna vez, reconocer los conflictos de interés no los desactiva en absoluto. 


La transparencia, y perdonen que seamos tan claros, no vale una mierda. Lo que vale es la independencia. Lo que hay que ser es independiente. Hay que trabajar para nuestros pacientes actuales y para nuestros pacientes futuros (es decir, sin descuidar el sostenimiento del sistema nacional de salud que tanto necesitamos que siga funcionando). Y hacerlo buscando información independiente, sin aceptar sobornos más o menos encubiertos, sin corrupción ni de bajo nivel ni de ningún nivel. Con la libertad que da la independencia y que permite tomar decisiones terapéuticas sólo en base a cosas como la medicina basada en la evidencia, el criterio clínico, los deseos del paciente y otras, pero en ningún caso porque uno esté más o menos agradecido a ese comercial tan majo que tan bien se porta con uno. Y sabemos de lo que hablamos, porque hemos estado en el otro lado y no se nos olvida. No se nos olvida cómo un profesional, por más o menos agradecimiento, se autoconvence de que prescribe el fármaco A en vez del B por el bien del paciente. Pero luego, uno renuncia a todo este mercadeo y, con la cabeza despejada y los ensayos clínicos y metaanálisis bien leídos, comprende sin dificultad que, según los datos disponibles, el fármaco B es igual de eficaz y más seguro y barato que el A. Y que si uno no quiere ir a Nápoles con dinero que no sea el suyo (aunque eso signifique posiblemente no ir nunca), no se confunde empeñándose en la prescripción de A, a pesar de los datos y las pruebas.


Porque además, y como hemos dicho muchas veces: si toda esta actividad promocional no influyera en la prescripción, ¿para qué iban a gastarse las empresas farmacéuticas la fortuna que se gastan en ella? Y no nos vengan con el cuento de la información científica, porque la información independiente está a tiro de Google, y la que le van a dar en los saraos científicos patrocinado por la industria no es independiente. Hay que saber distinguir un anuncio de un descubrimiento científico.


En fin, que simplemente queríamos dejar claras nuestras ideas (que para eso es nuestro blog) y aportar un par de conceptos que nos han parecido interesantes. También queríamos hacer una humilde lista de peticiones. Pensando en qué querríamos que ocurriera (no como solución al problema, lo que ya hicimos aquí), sino a nivel del día a día, se nos han ocurrido algunas cosillas:



  • Que no hubiera compañeros que aceptaran cientos de euros en dinero negro por opinar en un foro de internet de pacientes que tal antidepresivo es bueno (y esto es bastante reciente, para que no nos vengan luego con la milonga de que antes eramos malos, pero ahora con el código deontológico todo es limpio y correcto). 

  • Que no hubiera compañeros que aceptaran vacaciones pagadas de tres o cuatro días cada tres o cuatro meses con la excusa de tal acto científico, porque luego el agradecimiento, reacción humana normal donde las haya, provocará cambios en su prescripción. Y si no lo creen así, les aseguramos que quien les paga las vacaciones sí que lo cree.

  • Que no hubiera visitadores comerciales estorbando en nuestros hospitales y centros de salud y ocupando parte del tiempo que debería dedicarse a atender a los pacientes, a investigación, a formación o a docencia . Claro que no los habría si los profesionales no los recibieran. Y se puede no recibirlos, créannos.

  • Que no se considerara normal ser invitado a cenar o a comer en un restaurante de alto nivel por una empresa interesada en que, en el ejercicio de nuestra actividad profesional, prescribamos tal fármaco en vez de tal otro. Porque si consideramos esto normal, habría que considerar normal que a un señor (por llamarle de alguna manera) le regale trajes de lujo una empresa interesada en recibir beneficios de las decisiones de dicho señor en el ejercicio de sus funciones públicas.


En fin, que al menos en nuestro entorno, no apreciamos ningún cambio en toda esta dinámica. Eso sí, y a pesar de voces que nos han animado a volver al redil del buen rollo con los laboratorios, no pensamos dar un paso atrás ni para coger impulso. Porque no es una cuestión de fanatismo. Es una cuestión de ética. De funcionar por principios y no por beneficios. Y porque con nuestra actitud, como los Médicos Sin Marca, los compañeros de No Gracias y otras muchas voces en este país y en otros, al menos desmontamos uno de los argumentos habituales para seguir dejándose querer por los laboratorios (hay quien diría sobornar):


"Es que todo el mundo lo hace...".


Pero es mentira: nosotros no lo hacemos.