Lamotrigina
De Wikimecum
| Lamotrigina | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Lamotrigina está indicado para el tratamiento de la epilepsia como monoterapia en adultos y como terapia añadida tanto en niños como en adultos. Se ha demostrado eficacia en crisis parciales con o sin generalización secundaria a tónico-clónicas y en crisis primarias generalizadas tónico-clónicas. Lamictal está indicado también en todas las crisis asociadas con el Síndrome de Lennox-Gastaut.
4.2. Posología y forma de administración
Administración
Con el fin de asegurar que se mantiene la dosis terapéutica, debe monitorizarse el peso del niño. Si se producen cambios en el peso, la dosis debe ser revisada. Si las dosis calculadas (p. ej. para niños de acuerdo al peso corporal y pacientes con insuficiencia hepática) no equivalen a comprimidos enteros, la dosis administrada debe ser igual al número más bajo de comprimidos enteros.
Cuando se retiran fármacos antiepilépticos concomitantes para alcanzar la monoterapia con Lamictal o se añaden fármacos antiepilépticos a Lamictal, debe tenerse en cuenta el efecto que esto puede tener sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Posología en Monoterapia
- Adultos y niños mayores de 12 años.
La dosis inicial de Lamictal en monoterapia es de 25 mg, una vez al día durante dos semanas, seguida de 50mg al día divididos en dos dosis durante las dos semanas siguientes. A partir de la quinta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento, debe incrementarse la dosis en 50mg-100mg como máximo cada 1-2 semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es de 100 a 200mg/día administrados una vez al día o en dos tomas (ver CUADRO 1). Algunos pacientes han precisado 500mg/día de Lamictal para alcanzar la respuesta deseada.
Dosis escalante recomendada para adultos y niños mayores de 12 años como monoterapia.
CUADRO 1
Adultos y niños mayores de 12 años (Dosis total diaria en mg/día):
| Semanas 1 y 2 | Semanas 3 y 4 | Dosis Mantenimiento |
|
Dosis inicial de 25mg/día (una vez al día) |
50mg/día (divididos en dos dosis de 25 mg) | 100-200mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, el incremento de dosis debe ser de 50-100 mg como máximo cada 1-2 semanas. |
Debido al riesgo de aparición de erupción cutánea, no se deben exceder la dosis inicial ni la dosis escalante posterior (ver
En pacientes pediátricos no se recomienda el tratamiento en monoterapia.
Posología en terapia añadida
Adultos y niños mayores de 12 años:
Para los pacientes que estén tomando valproato con/sin otros fármacos concomitantes, la dosis inicial de Lamictal es de 12,5 mg al día (25mg administrados en días alternos) durante las dos primeras semanas. Durante las dos semanas siguientes, la dosis será de 25mg al día. A partir de la quinta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento, la dosis debe ser incrementada en 25-50mg como máximo cada 1-2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es de 100 a 200mg una vez al día o repartida en dos dosis (ver CUADRO 2).
Para pacientes que toman fármacos inductores1 de la glucuronidación de lamotrigina (excepto valproato), la dosis inicial de Lamictal es de 50 mg una vez al día durante dos semanas, seguida de 100 mg/día administrada en dos dosis de 50 mg durante las dos semanas siguientes. A partir de la quinta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento, la dosis debe incrementarse en 100mg como máximo cada 1-2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es de 200-400 mg/día administrada en dos dosis.
Para pacientes que toman oxcarbazepina sin inductores1 o inhibidores2 de la glucuronidación de lamotrigina la dosis inicial de Lamictal es de 25 mg al día durante las dos primeras semanas. Durante las dos semanas siguientes, la dosis será de 50 mg al día. A partir de la quinta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento, la dosis debe ser incrementada en 50-100 mg como máximo cada 1-2 semanas hasta alcanzar la respuesta optima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es de 100-200 mg/día administrada una vez al día o divididos en dos dosis.
Algunos pacientes han necesitado 700 mg/día de Lamictal para alcanzar la respuesta deseada.
Escalada de dosis de Lamictal recomendada para adultos y niños mayores de 12 años en terapia añadida:
CUADRO 2
|
| Semanas 1 y 2 | Semanas 3 y 4 | Dosis Mantenimiento |
|
Valproato con/sin cualquier otro fármaco concomitante |
12,5mg/día (25mg administrados en días alternos) |
25mg/día (una vez al día) | 100-200mg/día (una vez al día o administrados en dos dosis). Para alcanzar las dosis de mantenimiento, la dosis se debe incrementar en 25-50 mg como máximo cada 1-2 semanas. |
| Fármacos inductores1 de la glucuronidación de lamotrigina (excepto valproato) |
50mg/día (una vez al día) |
100mg/día (administrada en dos dosis) | 200-400mg/día (administrados en dos dosis). Para alcanzar las dosis de mantenimiento, la dosis se debe incrementar en 100 mg como máximo cada 1-2 semanas. |
| Con oxcarbazepina y sin inductores1 o inhibidores2 de la glucuronidación de lamotrigina |
25 mg/día (una vez al día) |
50 mg/día (una vez al día) | 100-200 mg/día (una vez al día o administrada en dos dosis). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, la dosis se debe incrementar en 50-100 mg como máximo cada 1-2 semanas. |
| 1 fenitoína, carbamacepina, fenobarbital , primidona y rifampicina 2 valproato NOTA.- En pacientes que toman fármacos antiepilépticos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), se deben utilizar las dosis escalantes recomendadas cuando se administra lamotrigina conjuntamente con valproato. | |||
Debido al riesgo de erupción cutánea, no se deberá exceder la dosis inicial recomendada ni la dosis escalante posterior (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Una vez se haya alcanzado el control epiléptico durante la terapia añadida, los fármacos antiepilépticos administrados de forma concomitante pueden ser retirados y los pacientes pueden continuar con monoterapia de Lamictal.
Niños (2 a 12 años)
En aquellos pacientes que toman valproato con/sin otros fármacos concomitantes, la dosis inicial de Lamictal es 0,15mg/kg peso corporal/día administrados una vez al día durante dos semanas, seguida por 0,3mg/kg/día administrados una vez al día durante las dos semanas siguientes. A partir de la quinta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento, la dosis se debe incrementar en 0,3mg/kg como máximo cada 1-2 semanas hasta que se haya alcanzado la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es de 1-5mg/kg/día administrados una vez al día o divididos en dos dosis, con un máximo de 200mg/día (ver CUADRO 3).
En aquellos pacientes que toman fármacos inductores1 de la glucuronidación de lamotrigina (excepto valproato), la dosis inicial de Lamictal es 0,6mg/kg peso corporal/día administrada en dos dosis durante dos semanas, seguida de 1,2mg/kg/día administrada en dos dosis durante las dos semanas siguientes. A partir de la quinta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento, se debe incrementar la dosis en 1,2 mg/kg como máximo cada 1-2 semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es de 5-15 mg/kg/día administrados en dos dosis, hasta un máximo de 400 mg/día (ver CUADRO 3).
En aquellos pacientes que toman oxcarbazepina sin inductores1 o inhibidores2 de la glucuronidación de lamotrigina (la dosis inicial de Lamictal es 0,3 mg/kg peso corporal/día una vez al día o administrados en dos dosis durante dos semanas, seguida de 0,6 mg/kg/día administrados en una o dos dosis durante las dos semanas siguientes. A partir de la quinta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento, se debe incrementar la dosis en 0,6 mg/kg como máximo cada 1-2 semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es de 1-10 mg/kg/día administrados en una o dos dosis, hasta un máximo de 200 mg/día (ver CUADRO 3).
Dosis escalante recomendada de Lamictal para niños de 2-12 años (dosis total diaria en mg/kg peso corporal/día) como terapia añadida:
CUADRO 3
|
| Semanas 1 y 2 | Semanas 3 y 4 | Dosis Mantenimiento | |
|
Valproato con/sin cualquier otro fármaco concomitante |
0,15 mg/kg/día** (una vez al día)
|
0,3 mg/kg/día (una vez al día) | Incrementos de 0,3mg/kg máximo cada 1-2 semanas para alcanzar una dosis de mantenimiento de 1-5 mg/kg/día (una vez al día o administrados en dos dosis) hasta un máximo de 200mg/día. | |
|
0,6mg/kg/día (administrados en dos dosis) |
1,2mg/kg/día (administrados en dos dosis) | Incrementos de 1,2mg/kg máximo cada 1-2 semanas para alcanzar una dosis de mantenimiento de 5-15mg/kg/día (administrados en dos dosis) hasta un máximo de 400mg/día. | ||
| 0,3mg/kg/día (administrados una vez al día o en dos dosis) | 0,6mg/kg/día (administrados una vez al día o en dos dosis) | Incrementos de 0,6 mg/kg máximo cada 1-2 semanas para alcanzar una dosis de mantenimiento de 1-10mg/kg/día (administrados una vez al día o en dos dosis) hasta un máximo de 200mg/día. | ||
| 1 fenitoína, carbamacepina, fenobarbital , primidona y rifampicina 2 valproato NOTA.- En pacientes que toman fármacos antiepilépticos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), se deben utilizar las dosis escalantes recomendadas cuando se administra lamotrigina conjuntamente con valproato. | ||||
| ** NOTA: | Si la dosis diaria calculada es de 1-2mg, se puede tomar Lamictal 2 mg comprimidos dispersables en días alternos durante las dos primeras semanas. Si la dosis diaria calculada es menor de 1mg, no se debe administrar Lamictal | |||
- NOTA:
Si la dosis diaria calculada es de 1-2mg, se puede tomar Lamictal 2 mg comprimidos dispersables en días alternos durante las dos primeras semanas. Si la dosis diaria calculada es menor de 1mg, no se debe administrar Lamictal
.
Para asegurar que se mantiene una dosis terapéutica, se debe monitorizar el peso del niño y si hay cambios en el mismo, la dosis debe revisarse.
Debido al riesgo de erupción cutánea, no se debe exceder la dosis inicial ni la dosis escalante posterior (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Es probable que los pacientes de edad comprendida entre 2-6 años necesiten una dosis de mantenimiento que sea la más alta del rango recomendado.
Niños menores de 2 años
No existe información suficiente sobre el uso de Lamictal en niños menores de 2 años.
Recomendaciones generales de dosificación
Mujeres que toman anticonceptivos hormonales:
a) Inicio de tratamiento con lamotrigina en pacientes que están tomando anticonceptivos hormonales:
Aunque se ha demostrado un incremento del aclaramiento de lamotrigina tras el uso de un anticonceptivo oral (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), no son necesarios ajustes en las pautas de escalada de dosis recomendadas para lamotrigina, basándose únicamente en el uso de anticonceptivos hormonales. La escalada de dosis deberá seguir las pautas recomendadas basándose en si lamotrigina se añade a un inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina (ej. valproato), a un inductor de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), o si la lamotrigina se añade en ausencia de valproato, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina. (Ver Régimen recomendado para epilepsia).
b) Inicio de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina):
Puede ser necesario incrementar la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta el doble dependiendo de la respuesta clínica individual (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
En pacientes que SI están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), no se requiere ningún ajuste de la dosis de mantenimiento de lamotrigina cuando se inicia el tratamiento con anticonceptivos hormonales.
c) Discontinuación de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina)
Puede ser necesario reducir la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta un máximo del 50% dependiendo de la respuesta clínica individual (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
En pacientes que SI están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), no se requiere ningún ajuste de la dosis de mantenimiento de lamotrigina cuando se discontinua el tratamiento con anticonceptivos hormonales.
La monitorización de niveles plasmáticos no se realiza de manera rutinaria y no se han establecido rangos terapéuticos.
- Ancianos (más de 65 años de edad)
No se requiere ningún ajuste de la posología con respecto a la pauta recomendada. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no varía significativamente con relación a la población adulta no anciana.
- Insuficiencia hepática
Las dosis iniciales, las dosis posteriores escalantes y las dosis de mantenimiento deberán generalmente reducirse en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh) y 75% en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de la clasificación Child-Pugh). Las dosis posteriores escalantes y las dosis de mantenimiento deberán ajustarse de acuerdo con la respuesta clínica. (Ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas).
- Insuficiencia renal:
Se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En casos de insuficiencia renal terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe ajustarse a lo indicado en las recomendaciones posológicas, teniendo en consideración la medicación concomitante que esté tomando el paciente; puede ser eficaz reducir las dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal significativa (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo). Para información farmacocinética más detallada ver 5.2. Propiedades farmacocinéticas.
4.3. Contraindicaciones
Lamictal está contraindicado en individuos con conocida hipersensibilidad a lamotrigina o a cualquiera de los excipientes de la formulación.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Erupción cutánea
Se ha comunicado la aparición de reacciones adversas cutáneas, que han aparecido generalmente durante las 8 primeras semanas de tratamiento con lamotrigina. La mayoría de las erupciones cutáneas han sido leves y de resolución espontánea. Sin embargo, también se han comunicado casos de erupciones cutáneas graves, de riesgo potencial para la vida, que incluyen Síndrome de Stevens Johnson (SJS) y necrolisis tóxica epidérmica (Síndrome de Lyell), que requirieron hospitalización y la discontinuación de la lamotrigina (ver 4.8 Reacciones Adversas).
En adultos incluidos en estudios en los que se utilizan las recomendaciones de dosificación de lamotrigina actuales, la incidencia de erupciones cutáneas graves es aproximadamente 1 de cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos se ha comunicado como Síndrome de Stevens-Johnson (1 de cada 1000).
El riesgo de erupciones cutáneas graves en los niños (2 a 12 años) es mayor que en los adultos.
Los datos disponibles de una serie de estudios sugieren que la incidencia de erupciones cutáneas asociadas con hospitalización en niños epilépticos varía de 1 de cada 300 a 1 de cada 100.
En niños, la aparición inicial de erupción cutánea se puede confundir con una infección. Los médicos deben considerar la posibilidad de una reacción al fármaco en los niños que desarrollen síntomas de erupción cutánea y fiebre durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Adicionalmente, el riesgo global de aparición de erupción cutánea está altamente asociado con:
- Dosis iniciales elevadas de lamotrigina que exceden la dosis escalante recomendada en el tratamiento con lamotrigina (ver 4.2 Posología y forma de administración).
- Uso de valproato conjuntamente (ver 4.2 Posología y forma de administración).
Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen una erupción deben ser evaluados rápidamente. Se debe retirar el tratamiento con lamotrigina inmediatamente dado que es imposible predecir la evolución ulterior de estas erupciones cutáneas, a menos que, de una forma clara, la erupción no esté relacionada con el fármaco. Se recomienda que no se reinicie el tratamiento con lamotrigina en pacientes que lo han dejado debido a la aparición de erupción cutánea tras haber recibido tratamiento previamente con lamotrigina, a menos que el beneficio supere claramente al riesgo.
La erupción también se ha comunicado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un modelo variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial y anomalías en la sangre e hígado (ver 4.8. Reacciones adversas). El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, raramente, conducir a coagulación intravascular diseminada (CID) y fallo multiorgánico. Es importante resaltar que incluso cuando la erupción no es evidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej. fiebre, linfadenopatía). Si aparecen tales signos y síntomas, el paciente tiene que ser evaluado inmediatamente y se debe suspender Lamictal si no se puede establecer una etiología alternativa.
Antes de iniciar un tratamiento con lamotrigina el paciente debe ser informado de que la aparición de erupción cutánea o de otros síntomas sugestivos de alergia como fiebre o adenopatías linfáticas pueden ser el preludio de una complicación grave del tratamiento y por tanto el paciente debe comunicar de inmediato estas incidencias al médico.
Anticonceptivos hormonales
Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina:
Se ha demostrado un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente el doble con la administración de una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) dando como resultado una disminución en los niveles de lamotrigina (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Tras la escalada de dosis, pueden ser necesarias dosis de mantenimiento más altas (hasta el doble) para conseguir una respuesta terapéutica óptima. En mujeres que no están tomando un inductor de la glucuronidación de lamotrigina (ej. Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina) y están tomando un anticonceptivo hormonal que incluye una semana sin medicación (semana "libre de píldora"), durante esa semana se producirán incrementos graduales transitorios en los niveles de lamotrigina. Estos incrementos serán mayores cuando los aumentos en la dosis de lamotrigina se realicen en los días previos o durante la semana sin medicación. (Ver Recomendaciones generales de dosificación).
Debe ejercerse un control clínico apropiado en mujeres que inician o discontinúan tratamiento con anticonceptivos hormonales durante el tratamiento con lamotrigina; pueden ser necesarios ajustes en la dosificación de lamotrigina.
No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales y tratamientos hormonales sustitutivos, aunque podrían afectar de forma similar los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina.
Efectos de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales:
En un estudio con 16 voluntarias sanas, se ha visto un leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de FSH y LH (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) tras la administración concomitante de lamotrigina y un anticonceptivo hormonal (etilnilestradiol/levonorgestrel). El impacto de estos cambios en la actividad ovulatoria es desconocido. Sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de que estos cambios produzcan una disminución en la eficacia anticonceptiva en pacientes que toman preparados hormonales y lamotrigina. Por tanto, los pacientes deben comunicar rápidamente a su médico cualquier cambio producido en el patrón de sangrado menstrual, por ej. aparición de hemorragia.
Dihidrofolato reductasa
Lamotrigina es un débil inhibidor de la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, existe una posibilidad de interferencia con el metabolismo del folato a lo largo de un tratamiento de larga duración. De todas formas, en el tratamiento prolongado en humanos, lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, en el volumen corpuscular medio, ni en las concentraciones de folato en suero o en glóbulos rojos durante un periodo de un año, ni en las concentraciones de folato en glóbulos rojos durante un periodo de cinco años.
Insuficiencia renal
En estudios con dosis única en individuos en estadío final de insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no se alteraron significativamente. Sin embargo, se puede esperar la acumulación del metabolito glucurónido, que es inactivo; por tanto, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal.
Epilepsia
Como en el caso de otros fármacos antiepilépticos, la retirada brusca de Lamictal puede dar lugar a la aparición de convulsiones por un efecto rebote. La dosis de Lamictal debe reducirse de forma gradual durante un periodo de 2 semanas, a menos que existan aspectos de seguridad (por ejemplo aparición de erupción cutánea) que requieran una retirada brusca del producto.
Existen casos en la literatura referentes a que crisis convulsivas graves, incluyendo status epilepticus, pueden conducir a rabdomiolisis, fallo multiorgánico y coagulación intravascular diseminada, con resultado fatal en algunas ocasiones. Se han producido casos similares en asociación con el uso de Lamictal.
En caso de empeoramiento en el control de las crisis epilépticas, el paciente debe comunicarlo a su médico.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacción de otros medicamentos con lamotrigina
Se ha comprobado que las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina son las UDP-glucuronil transferasas. No se tiene evidencia de que lamotrigina origine inducción o inhibición clínicamente significativa de las enzimas responsables del metabolismo oxidativo hepático de fármacos, y es poco probable que se produzcan interacciones entre lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P-450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo pero el efecto es escaso con pocas probabilidades de presentar consecuencias clínicas significativas.
Efectos de otros fármacos sobre la glucuronidación de lamotrigina
| Fármacos que inhiben significativamente la glucuronidación de lamotrigina | Fármacos que inducen significativamente la glucuronidación de lamotrigina | Fármacos que no inhiben ni inducen significativamente la glucuronidación de lamotrigina |
|
Valproato |
Carbamazepina Fenitoína Primidona Fenobarbital Rifampicina Etinilestradiol/levonorgestrel* |
Litio Bupropión Olanzapina Oxcarbazepina
|
- No se han estudiado otros tratamientos hormonales sustitutivos y anticonceptivos orales, aunque podrían afectar de forma similar los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina.
Valproato sódico, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta casi al doble el valor medio de la semivida de lamotrigina (ver 4.2 Posología y forma de administración).
Se han comunicado casos de afectación del sistema nervioso central que incluyen vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes que toman carbamacepina después de la introducción de lamotrigina. Estos efectos se resuelven normalmente cuando se reduce la dosis de carbamacepina. Se ha observado un efecto similar en un estudio con voluntarios adultos sanos con lamotrigina y oxcarbazepina, pero no se estudió una reducción en la dosificación.
En un estudio realizado con voluntarios adultos sanos tomando 200 mg de lamotrigina y 1200 mg de oxcarbazepina, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina y viceversa.
Ciertos fármacos antiepilépticos inductores del metabolismo (tales como fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y primidona) inducen las enzimas responsables del metabolismo hepático y la glucuronidación de lamotrigina y aumentan el metabolismo de lamotrigina, disminuyendo, en consecuencia, sus niveles plasmáticos.
En un estudio realizado en voluntarios sanos adultos, la administración de 15 mg de olanzapina produjo una reducción en el área bajo la curva (AUC) y la Concentración plasmática máxima (Cmax) de lamotrigina en un porcentaje del 24% y del 20%, respectivamente. No se espera que dicho efecto sea clínicamente relevante. La administración de 200 mg de lamotrigina, no afecto la farmacocinética de olanzapina.
En un estudio realizado en 10 voluntarios varones, rifampicina produjo un incremento en el aclaramiento y una disminución en la vida media de lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. Los pacientes en tratamiento concomitante con rifampicina, deben seguir las pautas recomendadas de dosificación de terapia añadida con inductores de la glucuronidación (ver 4.2 Posología y forma de administración).
La administración de dosis orales múltiples de bupropión no tuvo ningún efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de lamotrigina administrada en dosis única a 12 sujetos, en los que solamente se observó un ligero incremento en el AUC del glucurónido de lamotrigina.
Los estudios de inhibición in vitro indican que la formación del principal metabolito de lamotrigina, el 2-N-glucurónido, se vio mínimamente afectada por la incubación conjunta con amitriptilina, bupropión, clonazepam, fluoxetina, haloperidol o lorazepam.
Los resultados de las pruebas in vitro también sugieren que el aclaramiento de lamotrigina es poco probable que se vea afectado por clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona.
Interacciones de lamotrigina con otros medicamentos
Aunque se han comunicado cambios en las concentraciones plasmáticas de otros fármacos antiepilépticos, los estudios controlados no han presentado evidencia de que lamotrigina afecte las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos que se administran concomitantemente. Los resultados procedentes de estudios in vitro indican que lamotrigina no desplaza a otros fármacos antiepilépticos de su lugar de unión a las proteínas plasmáticas.
En un estudio con 16 voluntarias, la administración de la píldora anticonceptiva combinada con 30 mcg de etinilestradiol/150 mcg levonorgestrel causó un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente el doble, dando lugar a una reducción del AUC y la Cmax de lamotrigina del 52% y 39%, respectivamente. Las concentraciones séricas de lamotrigina aumentaron de forma gradual durante la semana "libre de píldora", siendo las concentraciones pre-dosis al final de dicha semana de media, aproximadamente dos veces superiores al período de tratamiento concomitante.
En un estudio con 16 voluntarias, no se produjo ningún efecto en la farmacocinética del etinilestradiol de la píldora anticonceptiva oral de combinación con una dosis de 300 mg de lamotrigina en estado de equilibrio estacionario. Sin embargo, si se observó un leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel, dando lugar a una reducción del AUC y Cmax de levonorgestrel del 19% y 12%, respectivamente. Las medidas realizadas durante el estudio de los niveles sanguíneos de FSH, LH y estradiol, indicaron cierta perdida de la actividad hormonal ovárica de algunas mujeres, aunque las medidas de los niveles sanguíneos de progesterona indicaron que no había evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 pacientes. Se desconoce el impacto sobre la actividad ovulatoria de este leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y de los cambios en los niveles sanguíneos de FSH y LH (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo). No se han realizado estudios de estos efectos con otras dosis de lamotrigina diferentes a 300 mg/día, ni con otros preparados hormonales femeninos.
La farmacocinética del litio, después de la administración de 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante seis días a 20 sujetos sanos, no se vio alterada por la administración concomitante de 100 mg/día de lamotrigina.
Los datos del metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, sugieren que lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos eliminados predominantemente por el CYP2D6.
4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
Se han obtenido datos postcomercialización en más de 1000 mujeres que tomaron lamotrigina en monoterapia durante el primer trimestre de embarazo. Los datos no sugieren un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas en estas pacientes. Los datos del uso de lamotrigina en terapia añadida no son suficientes para saber si el riesgo de malformación congénita asociado a otros fármacos, varía por el uso concomitante con lamotrigina.
Los estudios en animales no han evidenciado efectos teratogénicos (ver 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad). Tras la administración de lamotrigina en ratas se ha observado una disminución de los niveles fetales de folato. La deficiencia de folato se asocia en animales, al igual que en humanos, con riesgo de malformaciones congénitas. Como ocurre con la mayoría de los fármacos, lamotrigina no debe ser utilizada durante el embarazo a menos que, en opinión del médico, el potencial beneficio del tratamiento para la madre compense cualquier riesgo para el feto en desarrollo.
Los cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo pueden afectar a los niveles de lamotrigina y/o a su efecto terapéutico. Ha habido informes de niveles de lamotrigina disminuidos durante el embarazo. Debe asegurarse un manejo clínico adecuado de las mujeres embarazadas durante el tratamiento con lamotrigina.
Lactancia
Es limitada la información referente al uso de lamotrigina durante la lactancia. Los datos preliminares indican que lamotrigina pasa a la leche materna en concentraciones normalmente del orden del 40-60% de la concentración sérica. En un pequeño número de niños que han sido alimentados con leche materna, las concentraciones séricas de lamotrigina alcanzaron niveles con los que pueden aparecer efectos farmacológicos. En consecuencia, se desaconseja la lactancia materna.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
En ensayos clínicos con lamotrigina, se han informado efectos adversos de carácter neurológico tales como vértigo y diplopía. Por lo tanto, los pacientes deben observar cómo les afecta el tratamiento con lamotrigina, antes de conducir o de utilizar maquinaria.
Debido a que existe una variación individual en la respuesta a todas las terapias con fármacos antiepilépticos, los pacientes deben consultar a su médico sobre aspectos específicos relacionados con la conducción y epilepsia.
4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas se han dividido en secciones específicas para epilepsia y para trastorno bipolar, basándose en los datos actualmente disponibles. Sin embargo, ambas secciones deben ser consultadas cuando se considere el perfil total de seguridad de lamotrigina.
Se ha utilizado el criterio siguiente para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas:-Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo notificaciones aisladas.
EPILEPSIA:
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Durante ensayos clínicos en monoterapia:
Muy frecuentes: Erupción cutánea.
En otro uso clínico (ensayos clínicos en terapia añadida y datos post-comercialización):
Muy frecuentes: Erupción cutánea.
Raras: Síndrome de Stevens-Johnson. Muy raras: Necrolisis epidérmica tóxica.
En ensayos clínicos doble ciego en terapia añadida, aparecieron erupciones cutáneas hasta en un 10% de los pacientes tratados con lamotrigina y en un 5% de los pacientes a los que se administró placebo. Las erupciones cutáneas llevaron a la retirada del tratamiento con lamotrigina en un 2% de los pacientes. La erupción, normalmente de aspecto maculopapular, aparece generalmente en las 8 semanas siguientes al comienzo del tratamiento y desaparece al retirar lamotrigina (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Raramente se han comunicado erupciones cutáneas graves de riesgo potencial para la vida, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Aunque la mayoría de los pacientes se recupera con la retirada del fármaco, algunos pacientes experimentan lesiones cutáneas irreversibles, que raramente pueden provocar un desenlace fatal (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
El riesgo global de aparición de la erupción está altamente asociado con:
- Dosis iniciales elevadas de lamotrigina que exceden la pauta de escalada de dosis recomendada (ver 4.2 Posología y forma de administración).
- Uso concomitante de valproato (ver 4.2 Posología y forma de administración).
La erupción cutánea también se ha comunicado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistema inmunológico**).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raras: Anomalías hematológicas incluyendo, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis.
Las anomalías hematológicas pueden o no estar asociadas al síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistema inmunológico**).
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raras: Síndrome de hipersensibilidad** (incluyendo síntomas tales como, fiebre, linfadenopatía, edema facial, anomalías de la sangre e hígado, coagulación intravascular diseminada, fallo multiorgánico).
- La erupción cutánea también se ha comunicado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial y anomalías de la sangre e hígado. El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, raramente, conducir a la coagulación intravascular diseminada y a fallo multiorgánico. Es importante resaltar que incluso cuando la erupción no es evidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej. fiebre, linfadenopatía). Si tales signos y síntomas aparecen, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y se debe suspender la lamotrigina si no se puede establecer una etiología alternativa.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: Irritabilidad.
Poco frecuentes: Agresividad.
Muy raras: Tics, alucinaciones, confusión.
Trastornos del sistema nervioso
Durante ensayos clínicos en monoterapia:
Muy frecuentes: Dolor de cabeza.
Frecuentes: Somnolencia, insomnio, vértigo, temblor.
Poco frecuentes: Ataxia.
En otro uso clínico (ensayos clínicos en terapia añadida y datos post-comercialización):
Muy frecuentes: Dolor de cabeza, vértigo. Frecuentes: Nistagmo, temblor, ataxia, somnolencia, insomnio.
Muy raras: Agitación, inestabilidad, alteraciones del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, efectos extrapiramidales, coreoatetosis, aumento en la frecuencia de convulsiones.
Se ha comunicado que lamotrigina puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson preexistente, así como producir en casos aislados efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta condición subyacente.
Trastornos oculares
Muy frecuentes: Diplopía, visión borrosa. Raras: Conjuntivitis.
Trastornos gastrointestinales
Durante ensayos clínicos en monoterapia:
Frecuentes: Náuseas.
En otro uso clínico (ensayos clínicos en terapia añadida y datos post-comercialización):
Frecuentes: Alteraciones gastrointestinales, incluyendo vómitos y diarrea.
Trastornos hepatobiliares
Muy raras: Aumento en los valores de las pruebas de función hepática, disfunción hepática, insuficiencia hepática.
La disfunción hepática ocurre generalmente en asociación con reacciones de hipersensibilidad pero se han comunicado casos aislados sin la aparición de signos de hipersensibilidad.
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos
Muy raras: Reacciones de tipo lupus.
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración
Frecuentes: Cansancio.
TRASTORNO BIPOLAR:
Las reacciones adversas indicadas a continuación, se deben considerar junto con las mencionadas en la sección de Epilepsia para conocer el perfil de seguridad global de lamotrigina.
Durante los ensayos clínicos en trastorno bipolar se han comunicado las siguientes reacciones adversas:
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Erupción cutánea.
Raras: Síndrome de Stevens-Johnson.
Cuando se considera el conjunto de todos los estudios realizados en trastorno bipolar (controlados y no controlados) con lamotrigina, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 14 % de pacientes en el grupo de lamotrigina. Mientras que, si se consideran sólo los ensayos clínicos controlados en pacientes con trastorno bipolar, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 9 % de pacientes que tomaban lamotrigina y en el 8 % de pacientes que tomaban placebo.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Dolor de cabeza.
Frecuentes: Agitación, somnolencia, vértigo.
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos
Frecuentes: Artralgia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Dolor, dolor de espalda.
4.9. Sobredosificación
Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis superiores a 10-20 veces la dosis terapéutica máxima. La sobredosificación ha dado lugar a la aparición de síntomas incluyendo nistagmo, ataxia, alteración de la conciencia, coma y en pacientes epilépticos, aumento en la frecuencia de convulsiones.
En caso de sobredosis, el paciente debe ser ingresado en un hospital y se le debe aplicar el tratamiento adecuado. Si estuviera indicado, debería realizarse un lavado gástrico.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos; Código ATC: (N03AX)
Mecanismo de acción
Los resultados de los estudios farmacológicos sugieren que lamotrigina es un bloqueante uso-dependiente de los canales de sodio voltaje dependientes. Produce un bloqueo, uso y voltaje dependiente, de neuronas cultivadas hiperexcitadas repetidamente e inhibe la liberación patológica del glutamato (aminoácido que juega un papel clave en la generación de crisis epilépticas), así como los potenciales de acción evocados tras la administración de glutamato.
Farmacodinamia
En pruebas diseñadas para evaluar los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso central, los resultados obtenidos empleando dosis de 240mg de lamotrigina administrada a voluntarios sanos adultos, no se diferenciaron de los obtenidos empleando placebo, en tanto que, 1000mg de fenitoína y 10mg de diazepam alteraron notablemente la coordinación fina visual motora y movimientos oculares, incrementaron el desequilibrio corporal y produjeron efectos sedativos subjetivos.
En otro estudio, dosis únicas por vía oral de 600mg de carbamacepina, alteraron significativamente la coordinación fina motora visual y movimientos oculares incrementando tanto el desequilibrio corporal como la frecuencia cardiaca, mientras que los resultados obtenidos con dosis de lamotrigina de 150 y 300mg no se diferenciaron de los resultados obtenidos con placebo.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Lamotrigina se absorbe completa y rápidamente en el intestino con un insignificante metabolismo de primer paso. El pico de concentraciones plasmáticas se produce aproximadamente 2,5 horas tras la administración oral del fármaco. El tiempo hasta conseguir la concentración máxima se retrasa ligeramente después de alimento aunque la extensión de la absorción no se ve afectada. El perfil farmacocinético es lineal hasta 450mg, la dosis más alta examinada. Existe una considerable variación interindividual en las concentraciones máximas en estado de equilibrio estacionario, pero dentro del mismo individuo las concentraciones varían muy poco.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 55%; es muy poco probable que el desplazamiento de las proteínas plasmáticas pueda dar lugar a toxicidad. El volumen de distribución es 0,92 a 1,22 L/kg.
Metabolismo
Las UDP-glucuronil transferasas han sido identificadas como las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina.
Lamotrigina induce su propio metabolismo en una modesta extensión dependiendo de la dosis. Sin embargo, no existe evidencia de que lamotrigina afecte la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticos y los datos sugieren que las interacciones entre lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P450 son poco probables.
Eliminación
El aclaramiento medio en el estado de equilibrio estacionario en adultos sanos es 39 14mL/min. El aclaramiento de lamotrigina es fundamentalmente metabólico con eliminación posterior del glucurónido conjugado en orina. Menos del 10% se excreta inalterado en orina. Sólo el 2% del material relacionado con el fármaco se excreta en heces. El aclaramiento y la semivida son independientes de la dosis. La semivida de eliminación en adultos sanos es 24 a 35 horas. En un estudio de sujetos con el síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio aparente se redujo en un 32% comparado con los controles normales aunque los valores estaban dentro del rango para la población general.
La semivida de lamotrigina se ve ampliamente afectada por la medicación concomitante. La semivida se redujo aproximadamente a 14 horas cuando se administró con fármacos inductores de la glucuronidación tales como carbamacepina y fenitoína, y se incrementa a una media de 70 horas aproximadamente cuando se coadministra únicamente con valproato sódico. (ver 4.2. Posología y forma de administración y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Niños
El aclaramiento ajustado al peso corporal es mayor en niños que en adultos con los valores más altos en niños de edad inferior a cinco años. La semivida de lamotrigina es generalmente más corta en los niños que en los adultos con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra con fármacos inductores enzimáticos tales como carbamacepina y fenitoína y se incrementa a valores medios de 45 a 50 horas cuando se coadministra únicamente con valproato sódico (ver 4.2. Posología y forma de administración).
Ancianos
Los resultados obtenidos a partir de un análisis farmacocinético de una población, incluyendo pacientes jóvenes y ancianos con epilepsia, enrolados en los mismos ensayos, indicaron que el aclaramiento de lamotrigina no varió de forma clínicamente relevante. Después de administrar dosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó en un 12% desde 35ml/min a la edad de 20 años a 31ml/min a los 70 años. La disminución tras 48 semanas de tratamiento fue del 10%, desde 41 a 37ml/min, entre grupos de jóvenes y ancianos. Además, se estudió la farmacocinética de lamotrigina en 12 voluntarios ancianos sanos tras administración de una dosis única de 150mg. El aclaramiento medio en los ancianos (0,39ml/min/kg) está dentro del intervalo de los valores de aclaramiento medio (0,31 a 0,65ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios con adultos no ancianos tras la administración de dosis únicas de 30 a 450mg.
Pacientes con insuficiencia renal
Se administró una dosis única de 100 mg de lamotrigina a doce voluntarios con insuficiencia renal crónica y a otros 6 individuos sometidos a hemodiálisis. El CL/F medio fue de 0,42 ml/min/kg (insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (entre hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante la hemodiálisis) comparado con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. Las semividas plasmáticas medias fueron de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre hemodiálisis) y 13,0 horas (durante la hemodiálisis), comparadas con 26,2 horas en voluntarios sanos. Como media, aproximadamente un 20 % (rango = 5,6 a 35,1) de la cantidad de lamotrigina presente en el cuerpo, se eliminó durante una sesión de cuatro horas de hemodiálisis. Para esta población de pacientes, la dosis inicial de lamotrigina se debe basar en las medicaciones concomitantes que reciban; a pesar de que se recomienda una reducción en la dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal funcional significativa, esta puede ser eficaz.
Pacientes con insuficiencia hepática
Se realizó un estudio farmacocinético con dosis única en el que participaron 24 personas con varios grados de insuficiencia hepática y 12 personas sanas a modo de controles. Los pacientes con insuficiencia hepática fueron distribuidos en tres grupos en función del grado de cirrosis: cirrosis moderada, cirrosis grave sin ascitis y cirrosis grave con ascitis y también según la clasificación Child-Pugh con grado A, B o C, respectivamente. La mediana del aclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31, 0,24 ó 0,10ml/min/kg en cada uno de los grupos de pacientes con grado A, B o C Chile-Pugh, respectivamente, en comparación con 0,34ml/min/kg en los controles sanos. Las dosis iniciales, las dosis posteriores de escalada y las dosis de mantenimiento deberán reducirse por lo general en aproximadamente un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Grado B de Child-Pugh) y un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (Grado C de Child-Pugh). Las dosis posteriores de escalada y las dosis de mantenimiento deberán ajustarse en función de la respuesta clínica.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica con lamotrigina en ratas y monos se han observado efectos sobre el Sistema Nervioso Central (reducción de la actividad, falta de coordinación y ataxia). En ratas (no en monos) a dosis altas se ha producido toxicidad renal y miocarditis, consideradas como expresión de la toxicidad sistémica general.
Lamotrigina ha demostrado no ser mutagénica en pruebas in vitro e in vivo. En los estudios a largo plazo en ratones y ratas no se evidenció un potencial carcinogénico de lamotrigina. En los estudios de toxicología de la reproducción en animales se observaron gestación prolongada, pérdida de implantación, reducción del peso corporal y retraso en la osificación de los fetos, así como un incremento de la mortalidad post-natal tras la administración de dosis de lamotrigina tóxicas para la madre. Estos efectos se deben probablemente a efectos tóxicos para la madre, ya que la lamotrigina es transferida al feto en una proporción muy baja. Los experimentos en animales no evidenciaron efectos teratogénicos inducidos por lamotrigina ni disminución de la fertilidad.
