Apomorfina

Apomorfina / Apomorphine

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La apomorfina ha intentado introducirse en el mercado de los fármacos para el tratamiento de la disfuncion eréctil con escaso éxito ya que el laboratorio que comercializó el producto bajo el nombre de UPRIMA no ha renovado su petición de comercialización ante la EMEA.

Tratamiento de las fluctuaciones motoras incapacitantes (fenómeno “on-off”) que persisten en los pacientes con enfermedad de Parkinson, a pesar del tratamiento con levodopa ajustado individualmente (con inhibidor periférico de la decarboxilasa) y/u otros agonistas dopaminérgicos.
La Apomorfina es un derivado no narcótico de la morfina que actúa como agonista dopaminérgico potente. Su gran metabolismo con primer paso hepático dificulta su utilización oral; en lugar, la inyección subcutánea es la vía habitual, y tanto el uso intranasal, sublingual, rectal, o iontoforético se han investigado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El índice de absorción después de una inyección subcutánea se ve influenciado por factores tales como localización, temperatura, profundidad de la inyección, y grasa corporal total.
La apomorfina es un estimulante directo de los receptores de la dopamina, y, si bien posee propiedades agonistas tanto de los receptores D1 como D2, no comparte las vías de transporte o metabolismo de la levodopa.
Además de sus propiedades terapeúticas se utiliza como test diagnóstico.
Se comercializó en Europa como Uprima para el tratamiento de la disfunción eréctil pero el laboratorio no renovó la autorización para su comercialización.

Neurology, March 2004 Volume 62, Supplement 4

Rapid treatment of "off" episodes: Will this change Parkinson’s disease therapy?. Mark Stacy and Stewart Factor

Hay que reconocer que las mejores valoraciones, basadas en la experiencia, que se suelen encontrar sobre los fármacos que utlizamos son las encontradas en las monografías de otros productos, que en ese momento se trata de promocionar, y que hcen un rápido repaso del estado del arte farmacológico hasta ese momento. La introdución de este artículo resmen en dos párrafos lo que el neurólogo común "sabe" del estado actual de la terapia farmacológica de la enfermedad de parkinson.

Management of motor complications in Parkinson’s disease. Richard B. Dewey, Jr . Department of Neurology, UT Southwestern Medical Center, University of Texas Southwestern Medical School

Las fluctuaciones motoras en la enfermedad de Parkinson aparecen típicamente después de 4-6 años del comienzo de la terapia con Ldopa, y afectan aproximadamente la mitad de todos los pacientes. El fenómeno de fin de dosis es el tipo más común, y el retraso del on , el no on y el on-”off”, así como las disquinesias pueden también aparecer mientras que progresa la enfermedad.

De forma general, las fluctuaciones motoras representan una fuente significativa de discapacidad en pacientes avanzados con EP, y su reducción es una meta importante del manejo de estos pacientes. La utilización de los otros fármacos, incluyendo los agonistas dopaminérgicos, la amantadina, los inhibidores de MAO-B, y los inhibidores de COMT, pueden reducir la frecuencia o la duración de los fenómenos “off”, pero ninguno totalmente, y cada uno puede, con sus propios efectos secundarios limitar una dosificación óptima.

La cirugía es otra estrategia para reducir el tiempo “off”. La palidotomía y o la estimulación profunda del núcleo subtalamico ha demostrado ser altamente eficaz en este respeto. Sin embargo, la cirugía puede ser contraindicada en pacientes mayores, muy avanzados. La necesidad de un tratamiento para los episodios “off” sugiere la evaluación general de un agente tal como la Apomorfina inyectable, que puede producir confiablemente una respuesta “on” en el plazo de 10-15 minutos luego de la inyección.

Subcutaneously administered apomorphine: Pharmacokinetics and metabolism. Peter A. LeWitt. From the Departments of Neurology, Psychiatry, and Behavioral Neurosciences, Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan, and the William Beaumont Hospital Research Institute, Royal Oak, Michigan.

La Apomorfina es un derivado no narcótico de la morfina que actúa como agonista dopaminérgico potente. Su gran metabolismo con primer paso hepático dificulta su utilización oral; en lugar, la inyección subcutánea es la vía habitual, y tanto el uso intranasal, sublingual, rectal, o iontoforético se han investigado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El índice de absorción después de una inyección subcutánea se ve influenciado por factores tales como localización, temperatura, profundidad de la inyección, y grasa corporal total.

Los estudios han demostrado que el estado latente de inicio de efecto clínico después de la inyección de subcutánea se extendió a partir de los 7.3 a 14 minutos, la Tmax fue de 10 a 20 minutos. Se ha descrito una variabilidad considerable entre diferentes pacientes en cuanto a variables farmacocinéticas. En algunos estudios se han encontrado de cinco a diez diferencias en cuanto a C (max) y área bajo la curva.

El metabolismo de la Apomorfina ocurre por varios caminos enzimáticos, incluyendo N-demetilación, la sulfatación, la glucuronización, y por la catecol-O-metiltransferasa así como por oxidación no enzimática. Las complejidades de la absorción, la distribución, y de la eliminación de la Apomorfina contribuyen probablemente a su variabilidad en cuanto a acciones clínicas.

Literature review: Intermittent subcutaneous apomorphine therapy in Parkinson’s disease. Stewart A. Factor. From the Parkinson’s Disease and Movement Disorders Center of Albany Medical Center, Albany, New York.

La Apomorfina inyectable se ha utilizado en Europa por más que una década como terapia de rescate para los fenómenos “off” en pacientes con enfermedad de Parkinson. Algunos estudios fueron realizados desde los años 70.
Este artículo repasa estudios doble ciego-cerrados y abiertos con Apomorfina anteriores al año 2000. La mayoría fueron realizadas en Europa.
Los estudios doble-ciego con dosis de inyección intermitente de 1-5 mg han demostrado que el inicio del efecto clínico ocurre típicamente en un plazo de 10 minutos, y dura hasta dos horas. Los estudios a largo plazo, abiertos, han demostrado la respuesta persistente a la Apomorfina inyectable como terapia de rescate por lo menos por cinco años. La duración del efecto y el mantenimiento de la dosis por inyección se sostuvo en el tiempo, aunque se ha comentado la necesidad de un número creciente de dosis por día mientras progresa la enfermedad.
Para muchos pacientes, la necesidad de administrar concomitantemente domperidona para un efecto antiemético disminuye en un cierto plazo.
La Apomorfina también ha demostrado en estudios más pequeños ser eficaz en una variedad de fenómenos de “off” no motores incluyendo dolor, ataques del pánico, y una variedad de síntomas gastrointestinales. El bolo intermitente de subcutánea es también útil en el postoperatorio de pacientes que no pueden tomar medicaciones orales.
El artículo comenta que a pesar de los nuevos tratamientos médicos y quirúrgicos para la EP, muchos pacientes continúan teniendo fenómenos “off” que les causan gran discapacidad e inmovilidad. La Apomorfina es una droga antigua, única, ya que sirva para tratar de forma aguda y como rescate los fenómenos “off”.

Apomorphine: North American clinical experience. Mark Stacy. Movement Disorders Program, Duke University, Durham, North Carolina.

Este artículo repasa los ensayos clínicos norteamericanos sobre la inyección subcutánea de Apomorfina en pacientes con enfermedad de Parkinson, y los datos disponibles de la seguridad de la Apomorfina para EE.UU. Estos datos proporcionan documentación referente a dosificación (2-6 mg/inyección), la frecuencia (1-10 inyecciones/día), la respuesta terapéutica, y duración e inicio de los efectos del fármaco.

Los ensayos muestran amplias ventajas estadísticamente significativas de la Apomorfina subcutánea inyectada cuando se compara con pacientes que reciben placebo. Estas ventajas se compararon con la respuesta a la Ldopa en la misma población, medida por la escala UPDRS y por la Webster, y sugieren que la Apomorfina puede tener mayor potencia que otros agonistas.

Un estudio conducido por los NIH, de pacientes presentan la EP en etapas tempranas hasta las formas más avanzadas, demuestran una declinación en la duración de la respuesta y una aumento del tiempo hasta llegar a obtener efecto en el grupo de pacientes con patología avanzada comparado con los sujetos nuevos en tratamiento con Ldopa, a pesar de esta observación no hubo diferencias en cuanto a las dosis utilizadas y las respuestas obtenidas en ambos grupos. La respuesta farmacodinámica de una sola administración de 4.2 mg de Apomorfina en varios estudios demostraron un efecto a partir de los 7.5 minutos, con una duración de 90 minutos.
Los acontecimientos adversos serios ocurrieron en el 16% de los sujetos participantes de estos estudios, los más comunes incluyeron disquinesias (el 21%), alucinaciones (el 11%), e hipotensión ortostática (el 9%).

Other formulations and future considerations for apomorphine for subcutaneous injection therapy. William Koller and Mark Stacy. From the Department of Neurology, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York (Dr. Koller) and the Department of Medicine/Neurology (Dr. Stacy), Duke University, Durham, North Carolina.

Este artículo comenta la administración de Apomorfina en formulaciones diferentes que las inyecciones intermitente y comenta respecto otras posibles aplicaciones con potenciales beneficios para este compuesto.

La terapia continua de Apomorfina subcutánea ha demostrado alterar umbrales de disquinesia pico-dosis en pacientes con EP avanzado, y en algunos casos puede sustituir el resto de los tratamientos antiparkinsonianos.
La infusión continua con Apomorfina subcutánea en dosis de 4 mg/h se tolera generalmente bien, y se ha postulado que sería un equivalente aproximado de 600 mg de Ldopa/día. Este tratamiento (Apomorfina subcutánea) se asocia más frecuentemente a complicaciones de piel, particularmente formación del nódulo, y a paniculitis focal (en más del 50% de los casos).

La Apomorfina por vía intravenosa fue evaluada en algunos pacientes (6) con fluctuaciones refractarias motoras que no podían recibir apomorfina subcutánea por presentar irritación local que lo impedía.
La infusión a una velocidad de 9 mg/hora produjo un promedio de dosis día de 256 mg/día., similar a la dosis encontrada en los pacientes que recibían Apomorfina subcutánea.
La duración media del tiempo “off” se redujo de 5,4 a 0,5 horas y las disquinesias disminuyeron de igual manera. Sin embargo reacciones adversas serias han sido reportadas por esta vía. 3 pacientes desarrollaron trombosis intravascular, secundaria a la formación de cristales de Apomorfina, los que necesitaron someterse a cirugía cardiotorácica para tratamiento. Otros efectos adversos incluyeron infecciones, trombosis venosa, infecciones de piel, y traslocación del catéter de infusión a uno en vena yugular interna. Los investigadores concluyeron que la vía intravenosa es extremadamente poco segura por presentar un gran potencial de depósito de cristales de Apomorfina en el sistema vascular.

Las dosis óptimas de Apomorfina por vía intranasal van de 2 a 5 mg por inhalación, con efectos observables a los 7.5 minutos y con una duración del efecto de 45 a 55 minutos. Los efectos secundarios incluyen irritación, vestibulitis, disquinesias, bostezos, y náusea. A pesar de ser esta una vía muy conveniente las complicaciones locales representan un serio inconveniente.

Comparando 3 mg de Apomorfina subcutánea con 30 de Apomorfina sublingual en 9 pacientes con enfermedad de Parkinson en un ensayo ciego cruzado se encontró que el tiempo medio para hallar beneficios con la terapia sublingual era mayor a 40 minutos, comparada con los 21 minutos en la preparación subcutánea.
El uso crónico de la formulación sublingual fue asociado a estomatitis severa en la mitad de los pacientes lo que limitó marcadamente el tratamiento.

La administración rectal de Apomorfina se ha evaluado en pocos estudios muy limitados, generalmente en pacientes postquirúrgicos. La administración de un supositorio rectal de Apomorfina de 200 mg dio lugar a un beneficio en un promedio de 32 minutos con una duración media de 195 minutos. La sedación, la náusea y los mareos fueron los efectos secundarios más reportados.

Aunque se ha cuestionado la potencial utilización para diagnóstico de la Apomorfina, se ha postulado que puede tener un papel importante en la evaluación de los pacientes candidatos a cirugía de estimulación cerebral profunda.

Rapid treatment of "wearing off" in Parkinson’s disease. David M. Swope. From the Department of Neurology, Loma Linda University, Loma Linda, California.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzado pueden desarrollar una variedad de complicaciones motoras asociadas al tratamiento con Ldopa. Las fluctuaciones, tales como la acinesia durante la mañana y los fenómenos de fin de dosis pueden responder al tratamiento médico individualizado con combinaciones de Ldopa, de agonistas dopamina, de inhibidores de COMT y de amantadina. A menudo con la progresión de la enfermedad, las disquinesias y los fenómenos imprevisibles “off” también progresan. Estas complicaciones motoras son menos tratables con la medicación antiparkinsoniana tradicional. La Ldopa líquida puede ser beneficiosa para ciertos pacientes con fluctuaciones. Por otro lado existen complicaciones no motoras, menos conocidas, como ser cambios de humor, pánico, pensamientos extraños, y dolor que pueden preocupar mucho a estos pacientes. Con la introducción de la APM subcutánea muchos de los síntomas tanto motores como no motores pueden tratarse y dar una mejoría en la calidad de vida de estos pacientes.

Terapias de rescate en EP

Las terapias existentes actualmente son: Ldopa líquida o Apomorfina subcutánea.

Rescate con Ldopa líquida

La Ldopa líquida logra aumentar la velocidad de liberación del compuesto mediante la disminución del tránsito gástrico. Un EC comparativo con 23 pacientes estudio la eficacia de la Ldopa líquida vs los comprimidos, demostrando que os que recibían la líquida tomaban mayores cantidades de Ldopa, con menores tiempos en “off”.
A pesar de que muchos médicos utilizan este tipo de preparación, no hay estudios clínicos que lo avalen.

10 tabletas de Carbidopa Ldopa (10/100) deben mezclarse con 1 l de agua con 2000 mg de ácido ascórbico. La solución resultante contiene 1 mg de Ldopa por ml de agua. Se administra como una solución oral intermitente o por sonda o bomba yeyunal o por infusión continua. Esta preparación debe prepararse diariamente para asegurar la estabilidad. Se recomienda comenzar con una dosis por la mañana, y luego puede ajustarse. Luego se agrega una dosis a la mitad de la recibida durante la mañana. Para los pacientes que responden bien a los comprimidos de Ldopa pero presentan fenómenos “off”, pueden utilizar la Ldopa de forma intermitente, siempre administrando la menor dosis para revertir los síntomas.

Además la revisión comenta otras preparaciones de Ldopa en desarrollo que incluyen el éster metílico oral de Ldopa y el potencial desarrollo de un éster etil subcutáneo de Ldopa.

El artículos comenta también el tratamiento de rescate con Apomorfina, haciendo un repaso del uso del Pen.

Como conclusión, comentan que la Apomorfina es el único agonista dopaminérgico capaz de ser usado de forma efectiva para el tratamiento de los fenómenos “off” .

Practical considerations in the use of apomorphine injectable. Annette Bowron. From the Jubilee Day Hospital, North Tyneside General Hospital, Tyne and Wear, United Kingdom.

Esta revisión proporciona un resumen práctico de las pautas a seguir para la terapia inyectable subcutánea con Apomorfina, incluyendo la educación, cuestiones relativas al pre-tratamiento, la titulación de la dosificación y el cuidado del pacientes con respecto a los efectos secundarios.

Comienza haciendo un breve repaso de la historia de la Apomorfina, tanto general como su introducción en el reino unido.
Las recomendaciones practicas incluyen temas como: la sincronización de cada inyección es fundamental si se quiere evitar un fenómeno “off”. Los pacientes necesitan estar enterados de los síntomas de un fenómeno “off” inminente, y saber que el Pen (inyección intermitente) se debe administrar al inicio o idealmente, anticipándose a éste.

Los pacientes que son considerados candidatos para tratamiento con Apomorfina deben realizar un test de Apomorfina (se detalla un poco la forma de realización), y se les debe ajustar su terapia oral habitual previo a la instauración definitiva del tratamiento con Apomorfina.
Además, es conveniente proveer al paciente y a sus familiares o cuidadores de toda la información escrita adicional y de los videos disponibles del producto donde se muestre el funcionamiento de la bomba de infusión continua o del Pen.

Una vez determinado un paciente como candidato para tratamiento con Apomorfina se debe evaluar sensibilidad a la misma y buscar la dosificación apropiada, estableciendo una dosis individual, tanto en cuanto a eficacia como a efectos secundarios (náusea, nódulos subcutáneos, hipotensión postural, la somnolencia excesiva, bostezos, raramente, hipersexualidad, confusión, alucinaciones u otros disturbios del comportamiento o disquinesias). Detalla en un apartado el manejo de estos los efectos adversos.

S. Mola, Neurologo, Verano de 2004

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